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Etiologia do Câncer: Mutações de DNA, Carcinógenos, Oncogenes e Supressores Tumoriais

O câncer é fundamentalmente uma doença genética causada por mutações acumuladas em células somáticas (raramente germinativas). Estas mutações interrompem os controles celulares normais sobre crescimento, divisão, morte e integridade do genoma.

Classes de Mutações Causadoras de Câncer

1. Oncogenes (Ganho de Função)

• Papel normal: Proto-oncogenes regulam crescimento, diferenciação, sobrevivência.
• Mutação: Ativação → sinalização constitutiva.
• Mecanismos: Mutação pontual (RAS), amplificação (HER2, MYC), translocação (BCR-ABL), superexpressão.
• Exemplos: EGFR, BRAF, KRAS, ALK, MYC, HER2, BCR-ABL.
• Analogia: Pedal do acelerador travado.

2. Genes Supressores Tumoriais (Perda de Função)

• Papel normal: Restringem a proliferação, promovem apoptose, reparam DNA.
• Mutação: Inativação (hipótese dos "dois golpes" de Knudson).
• Mecanismos: Deleção, mutação pontual, silenciamento epigenético (metilação).
• Exemplos: TP53 (guardião do genoma), RB1, PTEN, APC, BRCA1/2, VHL.
• Analogia: Freios falhos.

3. Genes de Reparo de DNA (Zeladores)

• Papel normal: Mantêm a fidelidade genômica (reparo de pareamento, excisão de base, excisão de nucleotídeo, reparo de quebra de fita dupla).
• Mutação: Fenótipo mutador → aceleração da acumulação de mutações.
• Exemplos: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (síndrome de Lynch); BRCA1/2 (reparo por recombinação homóloga); genes XP.
• Analogia: Revisão ortográfica defeituosa.

Categorias de Carcinógenos

• Químicos: Tabaco (PAHs, nitrosaminas), asbesto, benzeno, aflatoxina, arsênio.
• Físicos: Radiação UV (pele), radiação ionizante (leucemia, tireoide, sarcoma).
• Biológicos: HPV (colo do útero, orofaríngeo), HBV/HCV (hepatocelular), H. pylori (gástrico), EBV (linfoma, carcinoma nasofaríngeo).
• Dietário/Estilo de vida: Álcool, carne processada, obesidade, inatividade.

Carcinogênese Multietapa

• Iniciação: Dano irreversível ao DNA.
• Promoção: Expansão clonal de células iniciadas (reversível).
• Progressão: Mutações adicionais → malignidade, invasão, metástase.
• Tumor sólido típico: 3–7 mutações driver + mutações passageiras.

Interação Gene–Ambiente

• A maioria dos cânceres: Esporádico (mutações somáticas de ambiente + erros de replicação).
• 5–10% hereditário: Mutação germinativa em um gene de predisposição ao câncer.
• Epigenética: Metilação, modificação de histonas, ncRNA — reversível mas herdável.

Classificação Moderna

• Histologia + perfilagem molecular (TCGA, OMS).
• Alvos acionáveis: EGFR, ALK, BRAF, HER2, NTRK, MSI-H, TMB-H.
• Oncologia de precisão: Combinar terapia com drivers moleculares.

A causação do câncer é multifatorial: suscetibilidade herdada + exposições ambientais + erros estocásticos de replicação → paisagem mutacional → evolução clonal. A prevenção visa exposições modificáveis; o detecção precoce explora assinaturas moleculares.