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Tratamento Eficaz para Tumores Estromais Gastrintestinais (GIST) com Mutação KIT/PDGFRA

Os Tumores Estromais Gastrintestinais (GIST) são os tumores mesenquimais mais comuns do trato GI (1-2% neoplasias GI). Incidência ~10-15/milhão/ano. Mediana idade 60-65 anos. Originam-se de células intersticiais de Cajal (pacemaker GI). >80% têm mutação ativadora em KIT (exões 9, 11, 13, 17) ou PDGFRA (exões 12, 14, 18 - D842V). ~10-15% "Wild-type" (SDH-deficientes, NF1, BRAF, NTRK, FGFR1). Comportamento varia de indolente a agressivo. Risco estratificado por tamanho, índice mitótico, localização, rotura (Critérios NIH modificado / AFIP / Miettinen).

Diagnóstico e Estadiamento

• Imagem: TC abdómen/pelve com contraste (estadiamento local, metástases fígado/peritónio). RM pélvis se retal. PET-CT (FDG-avid) sensível resposta precoce TKI.
• Endoscopia / Ecoendoscopia: Biópsia (core needle / trucut) para diagnóstico + IHQ + Molecular. IHQ: CD117 (KIT) + (95%), DOG1 + (98-99%), CD34 + (70%), Desmina -, S100 -, SMA -.
• Molecular (NGS painel KIT/PDGFRA/BRAF/SDH/NF1/NTRK): OBRIGATÓRIO antes terapia sistémica. Prediz sensibilidade/resistência a TKIs específicos.

Tratamento por Estadio

Estadio Localizado (Ressecável) - Risco Baixo / Intermédio

• Cirurgia (R0) ISOLADA: Ressecção en bloc com margens negativas (microscópicas). NÃO linfadenectomia (metástase linfática <1%). Laparoscopia/robótica padrão se viável. Evitar rutura tumoral (R1/rotura = upstaging risco, considerar adjuvância).
• Adjuvância com Imatinibe 400 mg/dia:
  • Risco ALTO (Tamanho >5cm + Mitoses >5/5mm² OU Tamanho >10cm OU Mitoses >10/5mm² OU Rotura tumoral OU Localização retal/GEJ): 3 ANOS (estudo SSGXVIII/AIO - SSGXXII 5 anos vs 3 anos: 5 anos melhor SLP/SG em risco alto).
  • Risco INTERMÉDIO: Considerar 1-3 anos (discussão multidisciplinar, fatores risco, mutação KIT exão 11 sensível).
  • Risco BAIXO: Não indicado.
  • Mutações KIT exão 9: Dose 800 mg/dia (maior IC50).
  • Mutação PDGFRA D842V: RESISTENTE a imatinibe. Avapritinib (inibidor seletivo PDGFRA D842V) aprovado 1ª linha avançado; papel adjuvância em estudo.
  • GIST Wild-type / SDH-deficiente / NF1: Imatinibe menos eficaz. Ensaios clínicos / observação se baixo risco.

Doença Localmente Avançada / Irressecável / Ressecável com Morbidade Alta

• Neoadjuvância Imatinibe 400 mg/dia (800 mg se exão 9): 6-12 meses (até resposta máxima / estabilização). Objetivo: Downstaging → Ressecção R0 conservadora órgão/função. Reavaliação TC/PET a 3-4 meses.
• Cirurgia após resposta. Continuar adjuvância completar 3 anos total (neoadjuvante + adjuvante).
• Se PDGFRA D842V: Avapritinib neoadjuvante (ensaios/acesso expandido).

Doença Metastática / Recidiva (Estadio IV)

• 1ª Linha: Imatinibe 400 mg/dia (800 mg exão 9). Resposta objetiva ~50-60%, controlo doença ~80-85%. Mediana SLP ~2-3 anos. Continua até progressão/intolerância.
• Monitorização Resposta: TC a 3-4 meses (critérios Choi / mRECIST - densidade/necrose + tamanho). PET-CT precoce (1-2 meses) prediz resposta longa.
• Resistência Primária (Refratário de novo): ~10-15% (KIT exão 9 alta dose, PDGFRA D842V, Wild-type, mutações ativação downstream). Trocar 2ª linha.
• Resistência Secundária (Progressão após resposta): Mutações resistência KIT (exões 13/14/17/18 - "bolso ATP", "loop ativação"). Biópsia progressão / biópsia líquida (ctDNA) para guiar próximo TKI.

TKIs Pós-Imatinibe (Sequência Padrão Atual)

Linha	Fármaco	Alvo Principal / Mutações Cobertas	Notas
2ª	Sunitinib	KIT/PDGFR/VEGFR (exões 13, 14, 17, 18)	Padrão 2ª linha. Ciclo 4/2 semanas. Toxicidade: HTA, fadiga, mão-pé, tiroide.
3ª	Regorafenib	KIT/PDGFR/VEGFR/FGFR/TIE2 (amplo, incl. exão 17)	Padrão 3ª linha (estudo GRID). Dose escalonada 80→120→160mg. Toxicidade: HTA, mão-pé, fadiga, hepática.
4ª	Ripretinib	Inibidor "switch-control" KIT/PDGFRA (amplo, incl. exão 17, resistência ampla)	Aprovado 4ª linha+ (estudo INVICTUS). Dose 150mg/dia. Toxicidade: HTA, alopecia, fadiga, HFSR.
4ª+	Avapritinib	Seletivo PDGFRA D842V / KIT exão 17 (ativação)	Aprovado PDGFRA D842V 1ª linha. KIT mutado avançado (estudo VOYAGER - falhou vs regorafenib). Toxicidade CNS (edema, hemorragia, efeitos cognitivos) - monitorização.
Outras	Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib, Cabozantinib, Sorafenib, Lenvatinib, Pazopanib	Uso off-label / ensaios / mutações específicas	Evidência limitada GIST. Ponatinib: risco vascular alto.

Considerações Especiais

• GIST Pediátrico / SDH-deficiente (Síndrome Carney-Stratakis, Carney Triad): Mulheres jovens, gástrico, multinodular, linfonodos+, Wild-type KIT/PDGFRA. Imatinibe baixa resposta. Observação se assintomático/indolente. Cirurgia se sintomático. Ensaios (inibidores HIF2α - Belzutifan).
• GIST Hereditário (Germline KIT/PDGFRA): Múltiplos, história familiar. Aconselhamento genético.
• Gravidez: Imatinibe teratogénico (cat. D). Interromper. Cirurgia se sintomático 2º trimestre. Reintroduzir pós-parto.
• Efeitos Adversos Comuns TKIs: Edema periorbitar/membros (imatinibe), fadiga, náuseas, diarreia, mialgias, erupção cutânea, citopenias, elevação transaminases, HTA (sunitinib, regorafenib, ripretinib), hipotiroidismo (sunitinib), HFSR (mão-pé). Gestão proativa: dose-redução, interrupção, suporte.

Seguimento Pós-Cirurgia (Sem Adjuvância / Pós-Adjuvância)

• Risco Baixo/Intermédio: TC abdómen/pelve 6-12 meses x 5 anos, depois anual.
• Risco Alto / Pós-Adjuvância: TC 3-6 meses x 3-5 anos, depois 6-12 meses. PET-CT se dúvida.
• Vitalício para metastático/recidivado em tratamento.