Metástase do Câncer: Etapas, Determinantes e Terapias Emergentes

Cascata Metastática

1. Invasão local: EMT, secreção de protease (MMPs), ruptura da membrana basal
2. Intravasação: Entrada em vasos sanguíneos/linfáticos
3. Sobrevivência na circulação: Evadir anoikis, vigilância imune (CTCs, clusters)
4. Extravasação: Parada em local distante, transmigração
5. Micrometástase/dormência: Anos de quiescência (DTCs na medula óssea)
6. Colonização: Proliferação, angiogênese, adaptação de nicho → macrometástase

Determinantes do Tropismo Metastático

• Semente e solo (Paget): Adesão específica de órgão (integrinas), receptores de quimiocinas (CXCR4→osso, CCR7→linfonodo)
• Tipo de tumor primário: Mama→osso/pulmão/fígado/cérebro; Pulmão→cérebro/osso/adrenal/fígado; Cólon→fígado/pulmão/peritônio
• Estágio/grau: Maior = mais mutações, EMT, características de células-tronco
• Imunidade do hospedeiro: Exaustão de linfócitos T, MDSC, TAMs criam nicho permissivo

Estratégias Antimetastáticas Emergentes

• Terapia alvo: Inibidores EGFR/ALK/ROS1 (pulmão), ADC HER2 (mama), inibidores PARP (BRCA)
• Imunoterapia: Inibidores de checkpoint (PD-1/PD-L1, CTLA-4) — reativam linfócitos T contra micrometástases; vacinas neoantigênicas
• Alvos específicos de metástase: FAK, SRC, LOX, CXCR4, inibidores de integrina (ensaios clínicos)
• Direcionamento à dormência: Acorde-e-mate vs. manter dormência
• Biópsia líquida: ctDNA, CTCs para detecção precoce, monitoramento

Insight Chave

A metástase causa ~90% das mortes por câncer. Prevenir ou eliminar a doença micrometastática é o desafio central em oncologia.