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Via P53 e apoptose: alvo molecular no tratamento do câncer

Apoptose: morte celular programada

Mecanismo fisiológico que elimina células danificadas, envelhecidas ou mutadas. Envelhecimento, radicais livres e danos no DNA podem comprometer a capacidade de desencadear apoptose, permitindo proliferação neoplásica.

Controle do ciclo celular

Checkpoints monitoram integridade genômica antes da divisão. Falha nesses controles → instabilidade genômica → tumor. Apoptose é a "rede de segurança" final.

P53: o guardião do genoma

• Gene TP53 codifica proteína p53, fator de transcrição ativado por estresse genotóxico.
• Funções: reparo do DNA, parada do ciclo celular, senescência, apoptose.
• Mutações em TP53 ocorrem em >50% dos cânceres humanos; levam a resistência a radio/quimioterapia (que dependem de p53 funcional para matar).

Resistência ao tratamento

Via p53 disfuncional também está ligada a imunodeficiências, autoimunidade, neurodegeneração. Tumores com p53 mutado respondem mal a terapias convencionais.

Estratégias terapêuticas emergentes

• Reativação de p53 mutado (ex.: PRIMA-1, APR-246).
• Inibição de MDM2 (regulador negativo de p53) para estabilizar p53 selvagem.
• Terapia gênica para restaurar função p53.
• Identificação de biomarcadores para prever resposta.

Perspectiva

Compreender a rede de sinalização da apoptose permite desenvolver terapias que contornem a resistência mediada por p53.