Cirurgia é geralmente primeira linha de tratamento para glioblastomas e tem maior chance de sucesso na cura, pois pode resultar em remoção do tumor se acessível e pequeno o suficiente. Craniotomia é procedimento cirúrgico onde incisão é feita e cirurgia ocorre através de crânio aberto. Só é opção para tumores não localizados muito perto de estruturas críticas ou inacessíveis, e para pacientes em boa saúde geral. Para ser cura potencial, craniotomia precisa remover tumor inteiro. No entanto, também pode ser usada como tratamento paliativo, aliviando sintomas removendo parte do tumor quando este é grande demais. Como glioblastomas são frequentemente microscópicos e invadem muito tecido saudável, cirurgia geralmente precisa ser seguida por radiação para ser curativa, e é curativa apenas em casos raros.
Aspiração ultrassônica é alternativa à craniotomia padrão. Envolve direcionar ondas ultrassônicas ao tumor para fragmentá-lo. Após fragmentação, pedaços são aspirados do cérebro. Como craniotomia, só cura pacientes cujo câncer não está avançado, e mesmo assim, curso de radiação geralmente é necessário após cirurgia. Quimioterapia sistêmica (via IV) não costuma ser bem-sucedida para glioblastoma porque barreira hematoencefálica impede drogas de penetrar no cérebro. Em vez disso, quimioterapia é administrada através de wafers de polímero BCNU implantados como parte de craniotomia ou aspiração ultrassônica. Estes wafers BCNU são colocados onde tumor estava e liberam drogas de quimioterapia no cérebro para tentar destruir células cancerígenas remanescentes.
Procedimento menos invasivo para pacientes sem sintomas disruptivos por glioblastoma. Envolve direcionar radiação em caminho específico, geralmente usando faca gama que age como bisturi. Cada feixe de radiação individual é fraco, mas quando convergem na área do tumor, podem destruí-lo. Pode ser administrado em conjunto com radiação padrão. Geralmente, apenas tumores de 4 cm ou menores podem ser tratados com sucesso com radiocirurgia estereotáxica.