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Hemoglobinúria Paroxística Noturna (PNH): Fisiopatologia, Diagnóstico e Terapia Moderna

Hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) é um distúrbio raro e adquirido de células-tronco hematopoéticas causado por uma mutação somática no gene PIGA, levando à deficiência de proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol (GPI) nas células sanguíneas. Isso torna os glóbulos vermelhos e plaquetas suscetíveis à destruição mediada pelo complemento.

Fisiopatologia

• Mutação PIGA: Gene no cromossomo X; mutação somática em célula-tronco hematopoética → expansão clonal.
• Deficiência de Âncora GPI: Ausência de CD55 (DAF) e CD59 (MIRL) em glóbulos vermelhos, leucócitos, plaquetas.
• Desregulação do Complemento: CD55 inibe a conversase C3; CD59 inibe o MAC (C5b-9). Deficiência → hemólise intravascular (MAC) e opsonização C3 → hemólise extravascular.
• Trombose: Deficiência de GPI nas plaquetas → estado protrombótico; sequestro de NO pela hemoglobina livre; ativação do complemento nas plaquetas. Principal causa de morte.
• Falha da Medula Óssea: PNH frequentemente surge no contexto de anemia aplástica/MDS; destruição imunomediada de células-tronco.

Manifestações Clínicas

• Hemoglobinúria: Urina escura (cor de chá/cola), frequentemente pela manhã (ativação do complemento noturna). Nem sempre presente.
• Anemia: Fadiga, dispneia, palidez; gravidade varia.
• Trombose: Venosa (síndrome de Bud-Chiari, seio cerebral, TVP/EP) > arterial. Sítios incomuns.
• Citopenias: Neutropenia, trombocitopenia (sobreposição com anemia aplástica).
• Dor Abdominal: Distonia do músculo liso (depleção de NO), espasmo esofágico.
• Renal: Hemosiderinose tubular → DRC; lesão renal aguda (nefropatia por cilindros de hemoglobina).
• Disfunção Erétil: Sequestro de NO.

Diagnóstico

• Citometria de Fluxo (Padrão-ouro): FLAER (aerolisina fluorescente) ou anti-CD55/CD59 em glóbulos vermelhos e leucócitos (granulócitos, monócitos). Detecta tamanho do clone (≥0,01% sensível).
• Exames Laboratoriais: Hemoglobina, reticulócitos, LDH (marcadamente elevado), haptoglobina (baixa), bilirrubina (indireta elevada), creatinina, urina (hemoglobinúria, hemosiderinúria), Coombs negativo.
• Medula Óssea: Se citopenias — avaliar anemia aplástica/MDS.
• Investigação de Trombofilia: Se trombose.

Classificação (por Fenótipo Clínico)

• PNH Clássica: Hemólise ± trombose, sem falha significativa da medula óssea.
• PNH com AA/MDS: Citopenias, medula hipocelular.
• PNH Subclínica: Clone pequeno (<1%), sem hemólise — incidental.

Tratamento

Inibição do Complemento (Padrão de Cuidado)

• Eculizumabe (Soliris): Anticorpo monoclonal anti-C5; IV a cada 2 semanas após dose de carga. Previne formação de MAC. Requer vacinação meningocócica (MenACWY + MenB) + profilaxia antibiótica. Transforma a sobrevivência em quase normal.
• Ravulizumabe (Ultomiris): Anti-C5 de longa duração (reciclado); IV a cada 8 semanas após dose de carga. Não inferior ao eculizumabe; menos carga.
• Pegcetacoplan (Empaveli): Inibidor de C3; subcutâneo duas vezes ao dia. Controla hemólise intravascular (C5) e extravascular (C3). Maior resposta de hemoglobina. Aprovado pelo FDA em 2021.
• Iptacopan (Fabhalta): Inibidor oral do Fator B (via alternativa); aprovado pelo FDA em 2023. Conveniente, controla ambas as vias de hemólise.
• Danicopan: Inibidor oral do Fator D (adição ao inibidor de C5 para hemólise extravascular) — investigacional.

Suporte e Curativo

• Ácido Fólico: 1 mg diário (alto turnover).
• Reposição de Ferro: IV se deficiente (perda crônica de hemoglobina).
• Anticoagulação: Profilática em alto risco (clone grande, trombose prévia, cirurgia). Terapêutica para trombose (DOACs/varfarina).
• Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas Alogênico (HSCT): Única opção curativa. Indicado para sobreposição grave com anemia aplástica, trombose refratária, transformação em MDS/LMA. Alta mortalidade relacionada ao transplante; depende da idade/doador.
• Fatores de Crescimento (EPO, G-CSF): Para citopenias em sobreposição com anemia aplástica.

Monitoramento

• Hemograma, reticulócitos, LDH, haptoglobina, creatinina a cada 1-3 meses
• Tamanho do clone (citometria de fluxo) anualmente
• Vacinações: meningocócica, pneumocócica, Hib, COVID, influenza
• Rastreamento para MDS/LMA (medula óssea anual se citopenias)

Gravidez

De alto risco (trombose, exacerbação da hemólise). Continuar inibidor do complemento (eculizumabe/ravulizumabe seguros). Equipe multidisciplinar (hematologia, medicina materno-fetal, farmácia hematológica).

Prognóstico

Pré-inibição do complemento: sobrevida mediana 10-15 anos. Com inibição do C5: expectativa de vida quase normal. Inibidores de C3/Fator B/Fator D melhoram ainda mais o controle da anemia. Qualidade de vida markedly melhorada.