Inicialmente, a depressão era atribuída a conflitos na vida do indivíduo — emocionais ou ambientais. Acreditava-se que a psicoterapia sozinha resolvia. Hoje, costuma ser apenas uma parte de um programa mais abrangente.
Desenvolvida para tuberculose no início dos anos 1950, observou-se que elevava o humor dos pacientes. Em 1957, foi prescrita pela primeira vez para depressão clínica. Estudos mostraram que bloqueava a enzima monoamina oxidase, impedindo a destruição de noradrenalina, serotonina e dopamina. Seu uso foi descontinuado devido a efeitos colaterais graves, mas demonstrou a eficácia de medicamentos no tratamento da depressão.
Uma tentativa frustrada de tratar esquizofrenia resultou no primeiro TCA, a imipramina. Ajudava pacientes deprimidos, mas não melhorava o humor de não deprimidos. Inibia a recaptação de noradrenalina e serotonina nos neurônios, sendo o primeiro fármaco específico para depressão e inspirando pesquisas importantes. TCAs ainda são usados, mas raramente.
Assim como os tricíclicos, os IMAOs diminuem a atividade das enzimas que destroem noradrenalina, serotonina e dopamina (chamadas monoaminas). Ainda estão em uso, mas sua popularidade diminui devido a efeitos colaterais potencialmente graves.
Em 1987, os ISRSs surgiram baseados no aprendizado com IMAOs e tricíclicos. Para reduzir efeitos colaterais, visam monoaminas específicas, aumentando apenas a serotonina no cérebro.
Lançados nos anos 1990, são semelhantes aos ISRSs, mas atuam tanto na serotonina quanto na noradrenalina. Estão ganhando espaço, mas ainda não são tão populares quanto os ISRSs.