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Como diagnosticar tumores neuroendócrinos (NENs): bioquímica, imagem e histologia por localização

O que são tumores neuroendócrinos (NENs)

Neoplasias originadas de células do sistema neuroendócrino difuso (células APUD), capazes de secretar hormônios/peptídeos. Incluem: tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NENs), tumores de pulmão/timo/tiroide (carcinoma medular), feocromocitoma/paraganglioma, tumores hipofisários (adenomas), carcinoma de células de Merkel. Classificação OMS: bem diferenciados (NETs G1/G2/G3) vs. mal diferenciados (carcinoma neuroendócrino de pequenas/grandes células). Síndromes hereditárias: MEN1, MEN2, VHL, NF1, TSC.

1. Apresentação clínica e síndromes hormonais

Síndromes funcionantes (sintomas por hypersecreção hormonal)

• Síndrome carcinoide (NET intestino delgado/apêndice metastático para fígado): rubor facial, diarreia aquosa, valvulopatia tricúspide/pulmonar, broncoespasmo — por serotonina, quinurina, prostaglandinas
• Insulinoma (pâncreas): hipoglicemia jejum (síndrome de Whipple: glicemia <55 mg/dL + sintomas neuroglicopênicos/autonômicos + reversão com glicose)
• Gastrinoma (Zollinger-Ellison) (pâncreas/duodeno): úlceras pépticas recorrentes/refratárias, diarreia, refluxo — por hipergastrinemia → hipersecreção ácida
• Glucagonoma (pâncreas): diabetes, eritema migratório necrolítico, trombose, perda peso
• VIPoma (Verner-Morrison) (pâncreas): diarreia secretora profusa (＞1L/dia), hipocalemia, acloridria
• Somatostatinoma: diabetes, esteatorreia, colelitíase, hipocloridria
• Adenoma hipofisário funcionante: prolactinoma, acromegalia (GH), Cushing (ACTH), TSHoma, gonadotrofina
• Carcinoma medular de tireoide (CMT): calcitonina, CEA elevadas; diarreia, rubor (metástases hepáticas)
• Feocromocitoma/paraganglioma: hipertensão paroxística/sustentada, cefaleia, sudorese, palpitações

Não funcionantes / síndromes paraneoplásicas

• Massa abdominal, dor, obstrução, icterícia, perda peso
• Síndromes neurológicas paraneoplásicas (anti-Hu, anti-CV2, etc.)

2. Diagnóstico bioquímico direcionado pela suspeita clínica

Suspeita / Localização	Marcadores bioquímicos chave	Critérios diagnósticos
NET gastroenteropancreático (bem diferenciado)	Cromogranina A (CgA) sérica (sensível, não específica); 5-HIAA urinária 24h (síndrome carcinoide); marcadores específicos por síndrome	CgA elevada + 5-HIAA elevada (carcinoide); CgA + marcadores específicos
Insulinoma	Jejum prolongado supervisionado (até 72h)	Glicemia <55 mg/dL + Insulina >3 µU/mL + C-peptídeo >0,6 ng/mL + Proinsulina >25% insulina reativa + β-hidroxibutirato baixo + sulfonilureia negativa
Gastrinoma	Gastrina sérica em jejum + teste de secretina (padrão-ouro)	Gastrina >1000 pg/mL + pH gástrico <2 OU aumento gastrina >120 pg/mL pós-secretina (2 U/kg IV)
Glicogonoma / VIPoma / Somatostatinoma	Glucagon, VIP, somatostatina séricos (jejum)	Níveis elevados (glucagon >500 pg/mL, VIP >75 pg/mL, somatostatina >100 pg/mL)
Adenoma hipofisário	Hormônio alvo + eixo correspondente (ex: PRL, GH+IGF-1, cortisol+ACTH, TSH+T4L, LH/FSH+testosterona/estradiol)	Excesso autônomo (não suprimível) + massa hipofisária na RM
Carcinoma medular tireoide	Calcitonina basal + pós-estimulação (pentagastrina/cálcio) + CEA	Calcitonina basal >100 pg/mL (homozigoto) ou >10 pg/mL (heterozigoto) + estimulação positiva
Feocromocitoma	Metanefrinas livres no plasma (repouso) OU catecolaminas/metanefrinas urinárias 24h	Metanefrinas livres elevadas (ver artigo específico)

3. Imagem: estadiamento e localização

NETs gastroenteropancreáticos

• TC trifásica abdome/pelve: arterial, portal, tardia — hipervascularização arterial característica
• RM fígado (primovist/Eovist): sensível para metástases hepáticas pequenas
• DOTATATE-Ga-68 PET/CT: padrão-ouro funcional — captação em receptores SSTR2 (maioria NETs bem diferenciados); sensibilidade >90%, define estadiamento, guiar terapia PRRT (Lu-177-DOTATATE)
• Endoscopia + US endoscópico (EUS): duodenais, pancreáticos — biópsia FNA, estadiamento local

Outras localizações

• Hipófise: RM sela turca dedicada (cortes finos 2-3mm, dinâmica pós-gadolínio)
• Tireoide (CMT): US tireoide + cervical; TC/PE-TCT para estadiamento
• Pulmão: TC tórax alta resolução; DOTATATE-PET se NET
• Feocromocitoma: RM abdome/pelve (preferida) ou TC; DOTATATE-PET se metastático/extra-adrenal

4. Histopatologia e biologia molecular (confirmação definitiva)

• Biópsia: core needle (guiada por US/TC/EUS), endoscópica, cirúrgica
• Imuno-histoquímica: Cromogranina A, Sinaptofisina, CD56, Ki-67 (índice de proliferação — define grau G1: <3%, G2: 3-20%, G3: >20%)
• Marcadores específicos: Insulina, glucagon, gastrina, somatostatina, VIP, PP, ACTH, GH, PRL, TSH, calcitonina, tiroglobulina, tirosina hidroxilase (feo)
• Molecular: MEN1, DAXX/ATRX, TERT, TP53, RB1, SDHx, VHL, RET, NF1 — prognóstico, terapêutica (ex: inibidores mTOR, PRRT), aconselhamento genético

5. Abordagem por síndromes hereditárias (MEN1, MEN2, VHL, etc.)

• Rastreamento bioquímico + imagem periódico em portadores de mutação / familiares de risco
• MEN1: gastrinoma (duodeno/pâncreas), insulinoma, prolactinoma, hiperparatireoidismo
• MEN2A/2B: feocromocitoma, CMT, hiperparatireoidismo (2A)
• VHL: feocromocitoma, hemangioblastoma CNS/retina, RCC, cisto renal/pancreático