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Doença de Hodgkin: Sintomas, Estadiamento, Tratamento e Prognóstico

O que é Doença de Hodgkin (Linfoma de Hodgkin)?

Neoplasia linfoide de células B derivadas do centro germinativo, caracterizada pela presença de células de Reed-Sternberg (células gigantes binucleadas "olho de coruja") e variantes, em um microambiente inflamatório reativo rico em linfócitos, eosinófilos, histiócitos, fibroblastos. Representa ~10% dos linfomas. Incidência bimodal: adultos jovens (15-35 anos) e idosos (>55 anos). Curável na grande maioria dos casos com terapia moderna.

Classificação Histológica (OMS)

• Clássico (95%): Esclerose nodular (NSCHL - 70%, adultos jovens, mediastino), Celularidade mista (MCCHL - 20-25%, mais velho, abdominal, EBV+), Depleção linfocitária (LDCHL - raro, agressivo, imunocomprometidos, EBV+), Rica em linfócitos (LRCHL - raro, indolente).
• Predominância linfocitária nódular (NLPHL - 5%): células "pipoca" (LP cells), fenótipo B (CD20+, CD15-, CD30-), comportamento mais indolente, tratamento diferenciado.

Sintomas

• Linfonodomegalia indolor, elástica, móvel: cervical, supraclavicular, axilar (mais comuns), inguinal.
• Sintomas B (prognósticos): Febre >38°C (recorrente, vespertina), Suores noturnos profusos (encharcam lençóis), Perda peso >10% em 6 meses (não intencional).
• Prurido generalizado (paraneoplásico, pode preceder diagnóstico).
• Sintomas por compressão local: tosse, dispneia, disfagia, dor torácica (mediastino), obstrução venosa superior (SVCS), compressão medular.
• Sintomas constitucionais: fadiga, mal-estar, anorexia.
• Dor induzida por álcool (rara, patognomônica - dor nos linfonodos minutos após ingestão álcool).

Diagnóstico e Estadiamento

• Biópsia excisional de linfonodo: obrigatória (arquitetura preservada). Imuno-histoquímica: CD30+, CD15+, PAX5+, CD20+/- (fraco/variável), CD45-, ALK-, EBV (EBER+) em ~40% (MCCHL, LDCHL). NLPHL: CD20+, CD45+, BCL6+, CD30-, CD15-.
• Exames de estadiamento (Lugano 2014 / Ann Arbor modificado):
  • PET-CT (FDG) corpo inteiro: padrão-ouro (sensibilidade/especificidade >95%). Define estágio, volume doença metabolica ativa, linha base para resposta.
  • Hemograma, bioquímica (LDH, albumina, creatinina, TGO/TGP, bilirrubina), VHS/PCR.
  • Biópsia de medula óssea: indicada se estágio III-IV PET+, ou sintomas B, ou citopenias inexplicadas. Pode ser omitida se PET-CT negativo para medula (alta sensibilidade).
  • Função pulmonar (DLCO, espirometria) - baseline para bleomicina.
  • Ecocardiograma (FE baseline - antraciclinas).
  • Teste gravidez (mulheres idade fértil), fertilidade (conservação gametas).
  • Vacinas (pneumococo, Haemophilus, meningococo, hepatite B) ANTES de iniciar quimioterapia.

Estadiamento (Lugano / Ann Arbor)

• Estágio I: 1 região linfonodal OU 1 órgão extra-linfonodal (IE).
• Estágio II: ≥2 regiões linfonodais do MESMO lado do diafragma OU 1 região + órgão adjacente (IIE).
• Estágio III: regiões linfonodais de AMBOS os lados do diafragma (III), pode incluir baço (IIIS), órgão extra-linfonodal (IIIE), ou ambos (IIIES).
• Estágio IV: disseminação difusa/extralinfonodal: fígado, medula óssea, pulmão (parênquima), pleura, líquido ascítico, SNC.
• Sufixos: A (sem sintomas B), B (com sintomas B), X (massa volumosa / bulky - ≥10 cm ou ≥1/3 diâmetro tórax TX), E (extensão extra-linfonodal contígua).

Fatores de Risco / Prognósticos (Scores)

• IPS (International Prognostic Score) - Estágios Avançados (III/IV): 7 fatores (albumina <4, Hb <10,5, masculino, estágio IV, idade >45, leucocitose >15.000, linfopenia <600 ou <8%). Cada fator = 1 ponto. 0-1: favorável, 2-3: intermediário, 4-7: desfavorável.
• GHSG (German Hodgkin Study Group) - Estágios Iniciais (I/II): Favorável (sem fatores risco), Intermediário (1-2 fatores: idade >50, estágio II, massa mediastinal grande, >3 regiões, ESR >50/30, sintomas B), Desfavorável (≥3 fatores).

Tratamento (Baseado em Estágio e Fatores de Risco)

Estágios Iniciais Favoráveis (I/II A, sem fatores risco GHSG)

• ABVD x 2 ciclos + RT 20 Gy (envolvimento - INRT/ISRT): padrão histórico (HD10, HD13).
• ABVD x 3-4 ciclos (sem RT): estratégia "RT-free" para evitar toxicidade tardia (2º neoplasias, cardiotoxicidade, tireoidite, doença coronariana). Estudos RAPID, H10F, PRELUDE: não inferioridade em PFS/OS, menos toxicidade tardia. Tendência atual: omitir RT se PET interino negativo (Deauville 1-2).

Estágios Iniciais Desfavoráveis / Intermediários (I/II com fatores risco / bulky)

• ABVD x 4-6 ciclos + RT 30 Gy (INRT/ISRT): padrão (HD11, HD14, HD16).
• Escalação BEACOPP: BEACOPP escalado (dose-densa, G-CSF) x 4-6 ciclos + RT 30 Gy (HD14, HD18). Maior taxa resposta completa, mas maior toxicidade aguda (neutropenia febril, infertilidade) e tardia (leucemia secundária). Reservado para alto risco (IPS alto, bulky, PET interino positivo).

Estágios Avançados (III/IV)

• ABVD x 6 ciclos: padrão global histórico (EORTC, NCIC, CALGB). Cura ~70-80%.
• BEACOPP escalado x 6-8 ciclos (ou 4 BEACOPPesc + 4 ABVD - HD15): superior em PFS/OS em metanálise (Cochrane), mas toxicidade significativamente maior. Usado em IPS ≥3-4, ou PET interino positivo após 2 ABVD (estratégia resposta-adaptada).
• BrECADD (Brentuximab vedotin + Etoposido, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Dacarbazina, Dexametasona): ESTUDO GHSG HD21 (2022) - SUPERIOR a BEACOPPesc em PFS (93,9% vs 89,7% 3 anos) com MENOR toxicidade (neutropenia febril, neuropatia, infertilidade). NOVO PADRÃO-OURO para estágios avançados em centros com acesso.
• Nivolumab / Pembrolizumab (anti-PD-1): recidiva/refratário pós-ASCT / brentuximab. Não 1ª linha (exceto ensaios).
• Brentuximab vedotin (anti-CD30 ADC): A+AVD (ECHELON-1) - substitui bleomicina por brentuximab no regime ABVD. Menor toxicidade pulmonar, neuropatia periférica aumentada. Aprovado 1ª linha estágios III/IV (EUA/Europa). Opção forte se risco pulmonar (DPOC, idade).

Radioterapia (RT)

• Técnicas modernas: INRT (involved node RT) / ISRT (involved site RT) - volumes menores vs. campo estendido/mantle antigo.
• Dose: 20 Gy (favorável), 30 Gy (desfavorável/avançado residual).
• Evitar em mulheres <30 anos (risco câncer mama 30% em 25 anos - mantle field). Técnicas modernas reduzem mas não eliminam risco.

Recidiva / Refratário

• Recidiva precoce (<12 meses) / refratária: quimioterapia de resgate (ICE, DHAP, GDP, GVD, BV-based) → ASCT (transplante autólogo de células-tronco) se quimiossensível. Cura ~50-60%.
• Recidiva tardia (>12 meses): pode retratar com quimio + RT (se não irradiado antes) ou quimio → ASCT.
• Pós-ASCT recidiva: brentuximab vedotin (manutenção pós-ASCT - estudo AETHERA melhora PFS), anti-PD-1 (nivolumab/pembrolizumab - ORR ~65-70%), alogênico (alto risco mortalidade, efeito enxerto-contra-linfoma).
• CAR-T cells (lisocabtagene maraleucel, axicabtagene ciloleucel): aprovados/refratários múltiplas linhas. ORR ~70-90%, CR ~50-60%. Neurotoxicidade/CRS.

Toxicidades Tardias (Sobreviventes de Longo Prazo - Crítico)

• Neoplasias secundárias: mama (mulheres irradiadas <30 anos - risco 30-40% em 25 anos), pulmão, tireoide, sarcoma, leucemia mieloide aguda (alquilantes, etoposido, RT), melanoma. Rastreamento: mamografia + RM mama anual a partir 8 anos pós-RT ou 25 anos (o que vier primeiro).
• Cardiotoxicidade: doença coronariana precoce (RT mediastino), cardiomiopatia (antraciclinas), valvulopatia, pericardite constritiva. Ecocardiograma seriado, controle agressivo fatores CV.
• Disfunção tireoidiana: hipotireoidismo (RT pescoço/mediastino), nódulos, câncer tireoide. TSH anual.
• Infertilidade: alquilantes (ciclofosfamida, procarbazina, clorambucil), BEACOPPesc. Preservação fertilidade ANTES tratamento (criopreservação espermatozoides, oócitos, tecido ovariano).
• Neuropatia periférica: vincristina, brentuximab, quimioterapia prévia.
• Fadiga crônica, depressão, ansiedade, QoL reduzida.

Seguimento (Survivorship Care)

• Consultas regulares: 3-6 meses (anos 1-2), 6-12 meses (anos 3-5), anual (>5 anos).
• Exames: história, exame físico, hemograma, bioquímica, LDH, TSH. PET-CT não rotineiro assintomático (falso positivos, radiação, custo). TC/RM se sintomas.
• Rastreamento secundários: mama (RM+mamografia), tireoide (USG/TSH), pulmão (TC baixa dose se tabagista/RT tórax), pele, cólon (se RT pélvica/abdominal).
• Cardiologia: ecocardiograma / stress test / coronariografia TC a cada 3-5 anos se RT mediastino/antraciclinas.
• Vacinação: inativadas (gripe anual, pneumococo, hepatite B, HPV, COVID). Vivas: evitar se imunossuprimido recente.
• Psicossocial: retorno trabalho, seguro, fertilidade, saúde mental.