A doença de Lyme recebeu esse nome devido a um surto em meados da década de 1970 na cidade costeira de Lyme, Connecticut, EUA.
Embora nomeada pelo surto dos anos 70, o primeiro caso registrado ocorreu em 1883 na Alemanha.
Em 1909, um médico sueco associou a erupção cutânea típica da doença de Lyme à picada do carrapato de veado (Ixodes scapularis).
Em 1983, médicos iniciaram o uso de antibióticos para tratar a doença. Nessa época, os três estágios da doença foram documentados.
Em 1999, o FDA aprovou a vacina LYMErix. Ela foi retirada do mercado três anos depois devido a processos judiciais de pessoas que desenvolveram artrite e sintomas da doença após a vacinação.