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Doenças Raras do Sistema Imune: Ataxia-Telangiectasia, SCID, DiGeorge, HIGM e APGS

Além das imunodeficiências comuns (HIV, secundárias a medicamentos), existem >450 imunodeficiências primárias (IDP) genéticas, muitas raras ("doenças órfãs"). O diagnóstico precoce (triagem neonatal, suspeita clínica) permite tratamento curativo (transplante de medula, terapia gênica) ou profilaxia eficaz, transformando prognóstico.

1. Ataxia-Telangiectasia (A-T; Síndrome de Louis-Bar / Boder-Sedgwick)

• Gene: ATM (11q22.3) — quinase serina/treonina, resposta a dano DNA, reparo DSB, sinalização p53, desenvolvimento linfocitário (recombinação V(D)J).
• Herança: autossômica recessiva.
• Início: 1-3 anos (andar tardio, ataxia truncal, marcha instável, disartria, nistagmo, movimentos coreoatetóides).
• Telangiectasias: 3-6 anos, conjuntiva bulbar, orelhas, face, antebraços, dorsos das mãos.
• Imunodeficiência: linfopenia T (CD4+), hipogamaglobulinemia (IgG2, IgA, IgE baixas), falha resposta a antígenos polissacarídeos. Infecções sinopulmonares recorrentes (bronquiectasias).
• Predisposição neoplásica: linfomas/leucemias (células B/T), tumores sólidos (mama, gástrico, melanoma). Risco ~25-40% até 40 anos.
• Sensibilidade à radiação ionizante: radiorresistência celular defeituosa → evitar Rx/TC desnecessários, radioterapia contraindicada.
• Outros: diabetes mellitus, hipotireoidismo, envelhecimento precoce, infertilidade.
• Diagnóstico: atividade ATM cinase (baixa/ausente), sequenciamento ATM, alfa-fetoproteína sérica elevada (marcador).
• Manejo: suporte respiratório (fisioterapia, antibióticos profiláticos, IVIG se hipogamaglobulinemia sintomática), rastreamento oncológico, evitar radiação, aconselhamento genético. Transplante medular experimental (alto risco).

2. Imunodeficiência Combinada Grave (SCID — "Doença do Menino Bolha")

• Grupo heterogêneo: defeito grave em linfócitos T (e B/NK). Apresentação: primeiros meses de vida — infecções graves/recorrentes (pneumonia por P. jirovecii, virais disseminadas, candidíase sistêmica, diarreia crônica, falha de crescimento), ausência de timo à Rx, linfopenia profunda (<1500/µL, CD3+ <300/µL).
• Tipos principais:
  • X-SCID (IL2RG — cadeia gama comum IL-2,4,7,9,15,21) — apenas homens.
  • ADA-SCID (ADA — adenosina desaminase) — tóxicos metabólicos (dATP, dAdo) matam linfócitos.
  • RAG1/2, DCLRE1C (Artemis), NHEJ1, LIG4 — defeitos de recombinação V(D)J.
• Triagem neonatal (TREC — círculos de excisão do receptor de células T): implementada em muitos países (EUA, Brasil em expansão). Diagnóstico precoce = transplante antes de infecções = cura >90%.
• Tratamento curativo: Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) — doador HLA-idêntico (irmão, não aparentado, haploidêntico). Terapia gênica (vetor lentiviral/retroviral) — aprovada para ADA-SCID (Strimvelis®, EUA/EU), X-SCID (em ensaios/uso compassivo).
• Suporte ponte: IVIG, profilaxia TMP-SMX, fluconazol, aciclovir, nutrição parenteral, isolamento reverso.

3. Síndrome de DiGeorge / Deleção 22q11.2 (Síndrome de Velocardiofacial / Shprintzen)

• Deleção microdeleção 22q11.2 (3 Mb típico, 1,5 Mb aninhado) — ~30-40 genes. TBX1 gene-chave (desenvolvimento arcos faríngeos).
• Herança: autossômica dominante (90% de novo).
• Tetrada clássica: hipoplasia/ausência de timo (imunodeficiência T variável), hipoparatireoidismo (hipocalcemia neonatal), cardiopatia congênita (tetralogia de Fallot, arco aórtico interrompido, truncus arteriosus, VSD), facies característica (hipertelorismo, prega epicântica, orelhas baixas/rotacionadas, micrognatia, palato fendido/velopalato insuficiente).
• Outros: atraso neurodesenvolvimento, TEA, esquizofrenia (25-30% adultos), doenças autoimunes, hipoplasia renal, perda auditiva.
• Imunidade: maioria tem imunodeficiência T parcial (não SCID completo). Infecções recorrentes leves-moderadas. CD4+ baixos, proliferação a mitógenos reduzida. Melhora com idade (expansão periférica).
• Diagnóstico: FISH / MLPA / microarray cromossômico (detecta deleção). Sequenciamento TBX1 se deleção negativa.

4. Imunodeficiência com Hiper-IgM (HIGM)

• Defeito na comutação de classe (CSR) e/ou mutação somática hipermutação (SHM) → níveis altos/normal de IgM + IgG, IgA, IgE muito baixos/ausentes.
• Tipos:
  • HIGM1 (X-linked): CD40LG (CD40L em T) — mais comum. T não sinalizam B via CD40 → sem CSR. Oportunistas: P. jirovecii, Cryptosporidium (colangite esclerosante), neutropenia cíclica.
  • HIGM2: AICDA (AID) — autossômico recessivo. Apenas B afetados. Sem oportunistas.
  • HIGM3: CD40 — autossômico recessivo. Fenótipo similar HIGM1.
  • HIGM4: UNG — autossômico recessivo.
  • HIGM5: INO80 — recém-descoberto.
• Tratamento: IVIG reposição (400-600mg/kg/3-4 sem), profilaxia TMP-SMX (Pneumocystis), monitoramento neoplasias/linfoproliferação. TCTH curativo (especialmente HIGM1/3/4/5).

5. Síndrome Poliglandular Autoimune Tipo 1 (APS-1 / APECED / Síndrome de Whitaker)

• Gene: AIRE (21q22.3) — regulador autoimune, expressão de antígenos teciduais no timo (tolerância central).
• Herança: autossômica recessiva. Comum em finlandeses, judeus iranianos, sardos.
• Tríade clássica (2/3 para diagnóstico): hipoparatireoidismo (mais comum, infância), doença de Addison (insuficiência adrenal primária), candidíase mucocutânea crônica (início precoce, resistente).
• Outras: diabetes tipo 1, tireoidite autoimune, hepatite autoimune, alopecia areata, vitiligo, esmalte hipoplásico, ceratite, nefrite intersticial, gastrite atrófica, anemia perniciosa.
• Diagnóstico: sequenciamento AIRE (mutações fundadoras: R257X, 13bp del).
• Manejo: reposição hormonal (calcitriol, cálcio, hidrocortisona + fludrocortisona, tiroxina, insulina), antifúngicos tópicos/sistêmicos, rastreamento autoimune vitalício.

Importância do diagnóstico genético: aconselhamento familiar, triagem neonatal (TREC para SCID, imunoensaio para A-T em desenvolvimento), terapias avançadas (terapia gênica, edição gênica), evitar irradiação (A-T), vigilância oncológica.