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Doenças Genéticas: Tipos, Sintomas e Avanços no Diagnóstico

O que são doenças genéticas?

Doenças causadas por alterações no DNA (mutações cromossômicas, gênicas, mitocondriais). Podem ser herdadas (autossômica dominante/recessiva, ligada ao X, mitocondrial) ou de novo. Projeto Genoma Humano revolucionou diagnóstico e terapias gênicas.

Principais exemplos (seleção)

Síndrome de Down (Trissomia 21)

• Cromossomo 21 extra (livre ou translocação).
• Fenótipo: hipotonía, face plana, fissuras palpebrais obliquas, prega palmar única, atraso desenvolvimento, cardiopatias (50%), risco leucemia, Alzheimer precoce.
• Rastreamento pré-natal: translucência nucal + bioquímica (1º tri), NIPT (DNA fetal livre materno), cariótipo (amniocentese/CV).

Síndrome de Bloom

• Autossômica recessiva (BLM gene – helicase DNA). Comum em judeus ashkenazi (1:110 portadores).
• Baixa estatura, eritema facial fotoinduzido, face estreita, voz aguda, imunodeficiência, alto risco cânceres múltiplos precoces.
• Aconselhamento genético, vigilância oncológica rigorosa.

Síndrome de Noonan

• Autossômica dominante (PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1 – via RAS/MAPK).
• Face característica (hipertelorismo, ptose, orelhas baixas), pescoço alado, estatura baixa, cardiopatia (estenose valva pulmonar, miocardiopatia hipertrófica), criptorquidia, atraso leve.
• Teste genético painel RASopatias.

Progeria (Síndrome de Hutchinson-Gilford)

• Mutação de novo no LMNA (lamina A – progerina).
• Envelhecimento acelerado: alopecia, escleroderma, perda gordura subcutânea, rigidez articulares, aterosclerose severa → morte ~14 anos (AVC/IAM).
• Lonafarnib (inibidor farnesiltransferase) prolonga sobrevida ~2,5 anos.

Síndrome do X Frágil

• Expansão repetição CGG >200 no FMR1 (Xq27.3) – metilação → silenciamento gene.
• Principal causa hereditária deficiência intelectual. Face alongada, orelhas grandes, macroorquidismo (pós-puberdade), autismo, ansiedade, convulsões.
• Mulheres portadoras: risco POI, tremor/ataxia (FXTAS) na meia-idade.

Doença Celíaca

• Predisposição genética HLA-DQ2/DQ8 + gatilho glúten → autoimune intestinal.
• Sintomas: diarreia, esteatorreia, distensão, perda peso, anemia, osteoporose, dermatite herpetiforme, neurológicos.
• Diagnóstico: sorologia (anti-tTG IgA, anti-endomísio) + biópsia duodenal. Tratamento: dieta isenta glúten estrita vitalícia.

Anemia Falciforme

• Autossômica recessiva (HBB: Glu6Val – HbS). Homozigoto = doença; heterozigoto = traço (assintomático, proteção malária).
• Hemólise crônica, crises vaso-oclusivas (dor aguda), síndrome torácica aguda, AVC, nefropatia, priapismo.
• Hidroxiureia (aumenta HbF), transfusões, transplante medula (curativo), novas terapias gênicas (lovo-cel, exa-cel).

Outras: Turner (45,X), Prader-Willi (15q11-q13 deleção paterna), Tríplice X (47,XXX), Fibrose Cística (CFTR), Distrofia Muscular Duchenne (DMD), Huntington (HTT CAG expansão).

Avanços recentes

• Sequenciamento de nova geração (NGS): painéis, exoma, genoma – diagnóstico rápido, custo decrescente.
• Terapia gênica (vetor AAV, lentivírus, CRISPR): aprovadas para atrofia muscular espinhal (onasemnogene), amaurose congênita (voretigene), beta-talassemia/doença falciforme (betibeglogene, exagamglogene).
• Edição gênica in vivo (CRISPR-Cas9) – ensaios clínicos.
• Triagem neonatal expandida, NIPT universal.
• Aconselhamento genético integrado à prática clínica.