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Genótipo da Doença de Tay-Sachs: Mutações HEXA, Herança e Testes

A doença de Tay-Sachs (DST) é um distúrbio autossômico recessivo de armazenamento lisossomal causado por variantes patogênicas no gene HEXA (cromossomo 15q23-q24), que codifica a subunidade α da β-hexosaminidase A (HexA).

Correlação Genótipo-Fenótipo

• TSD infantil clássico: Dois alelos "nulos" (sem atividade HexA) → início 3–6 meses, morte aos 4–5 anos.
• TSD juvenil: Um alelo nulo + um alelo de atividade residual (ou dois residuais) → início 2–10 anos, progressão mais lenta.
• TSD de início tardio (LOTS): Dois alelos de atividade residual (ou heterozigoto composto) → início na adolescência/idade adulta; fraqueza proximal, ataxia, psiquiátrico; sobrevivência variável.

Variantes Patogênicas Comuns

• Judeus Ashkenazi: 1278insTATC (78%), IVS12+1G>C (20%), outros raros.
• Franco-canadense: Deleção de 7,6 kb (exon 1–5) ou IVS12+1G>C.
• Cajun: 1278insTATC.
• População geral: Centenas de mutações privadas; alelo pseudodeficiente (R247W/R249W) reduz HexA sérica, mas não a atividade vs. substrato natural.

Herança e Status de Portador

• Portadores (heterozigotos): ~50% de atividade HexA; assintomáticos.
• Casal de portadores: 25% afetado, 50% portador, 25% não portador não afetado por gestação.
• Alelo pseudodeficiente complica rastreamento enzimático; teste molecular resolve.

Estratégias de Testagem

• Rastreamento de portador: Painel de mutações direcionado (específico por etnia) ou sequenciamento completo do HEXA. Recomendado pré-concepcional/pré-natal para grupos de alto risco.
• Diagnóstico pré-natal: CVS (10–13 semanas) ou amniocentese (15–20 semanas) → atividade HexA + confirmação molecular.
• Rastreamento neonatal: Não rotineiro; alguns programas piloto.
• Teste genético pré-implantacional (PGT-M): Para casais portadores em FIV.

Itens Essenciais de Aconselhamento Genético

• Risco residual após painel direcionado negativo (sequenciamento pan-étnico reduz).
• Distingir pseudodeficiente vs. mutação verdadeira.
• Opções reprodutivas: natural + diagnóstico pré-natal, PGT-M, gametas de doador, adoção.