Se a depressão causa desequilíbrio químico ou vice-versa é debate em andamento. Doença, genes, hormônios, medicamentos, fatores ambientais, temperamento e eventos de vida alteram substâncias cerebrais e contribuem para depressão.
Na Grécia antiga, "humores" corporais deviam ser equilibrados para saúde. Hoje chamamos de eletrólitos ou neurotransmissores, mas o princípio permanece: desequilíbrio reduz eficiência do organismo.
Depressão prolongada deixa o cérebro com excesso de uma substância e falta de outra. Pode deprimir outros sistemas corporais, tirando-os do equilíbrio.
Mais de 50 substâncias cerebrais controlam sinais no sistema neuronal. São influenciadas por diferentes áreas cerebrais e glândulas corporais.
Desequilíbrios mentais/químicos nem sempre têm sintomas físicos óbvios, mas podem indicar doenças físicas ou ser doenças em si. Diagnóstico pode ser depressão leve a grave, ou doença física como hipotireoidismo (baixa tireoide), onde depressão é apenas um sintoma.
Técnicas incluem psicologia, psiquiatria e terapias diversas: profissionais observam, testam e tratam para determinar estados mentais. Aconselhamento usa técnicas de discussão específicas para diagnosticar e tratar.
Medicina nuclear (tomografia por emissão de pósitrons, ressonância magnética funcional 3D) pesquisa e diagnostica disfunções cerebrais. Eletroencefalograma mede atividade elétrica cerebral. EEG quantitativo atribui valores à atividade elétrica, auxiliando diagnóstico.