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Doença de Huntington (DH): Genética, sintomas e manejo

A doença de Huntington (DH) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma expansão de repetições de trinucleotídeo CAG no gene HTT (4p16.3). O início típico ocorre aos 30–50 anos; existem formas juvenis (<20) e de início tardio (>60).

Genética e patogênese

• Normal: ≤26 repetições CAG.
• Intermediário (27–35): Não afetado; pode expandir na prole.
• Penetrância reduzida (36–39): Pode ou não desenvolver sintomas.
• Penetrância total (≥40): Desenvolverá DH; repetições mais longas → início mais precoce, progressão mais rápida.
• Antecipação: Transmissão paterna → expansão da repetição → início mais precoce em gerações sucessivas.
• Proteína huntingtina mutante (mHTT): Ganho de função tóxico → desregulação transcripcional, disfunção mitocondrial, excitotoxicidade, transporte axonal prejudicado, falha de proteostase → neurodegeneração estriatal (caudate/putamen) e depois cortical.

Triade clínica

Domínio	Manifestações
Motor	Coreia (movimentos involuntários semelhantes a dança), distonia, rigidez, bradicinesia, comprometimento da marcha, disartria, disfagia, apraxia oculomotora
Cognitivo	Disfunção executiva (planejamento, flexibilidade), processamento lento, déficit de recuperação de memória, percepção prejudicada, demência eventual
Psiquiátrico	Depressão (mais comum, pode preceder os sintomas motores), ansiedade, irritabilidade, apatia, TOC, psicose, risco ↑ de suicídio

Diagnóstico

• Clínico: Motor + cognitivo/psiquiátrico + histórico familiar ou confirmação genética.
• Teste genético: Dimensionamento de repetições CAG (teste preditivo com protocolo de aconselhamento).
• Neuroimagem: Atrofia do caudate (precoce), atrofia cerebral total (tardia).

Manejo (Sintomático)

• Coreia: Inibidores de VMAT2 (deutetetrabenazina, valbenazina); antipsicóticos (risperidona, olanzapina) se coreia + psicose.
• Depressão/Ansiedade: ISRS, IRSN, mirtazapina.
• Psicose: Antipsicóticos atípicos (quetiapina, aripiprazol).
• Reabilitação: Fisioterapia/terapia ocupacional/fonoaudióloga para marcha, ADLs, comunicação, deglutição.
• Clínica multidisciplinar: Neurologia, psiquiatria, genética, serviço social, cuidados paliativos.

Prognóstico e pesquisa

• Sobrevida mediana: 15–20 anos após o início motor.
• Ensaios modificadores da doença: Redução de HTT (ASOs, RNAi), degradação seletiva de mHTT, CRISPR, neuroproteção.
• Aconselhamento genético essencial para parentes em risco (teste preditivo é uma escolha pessoal com implicações profundas).