A pandemia de influenza de 1918–1920, causada por um vírus H1N1 de origem aviária, permanece a pandemia mais mortal da história registrada. Infectou aproximadamente 500 milhões de pessoas — cerca de um terço da população mundial na época — e matou 20–50 milhões (algumas estimativas chegam a 100 milhões). Diferente da gripe típica, ela matou desproporcionalmente adultos jovens saudáveis (20–40 anos), provavelmente devido a uma "tempestade de citocinas" (reação imunológica excessiva).
O nome é um artefato histórico da censura em tempos de guerra. Durante a Primeira Guerra Mundial, as Potências Aliadas e Centrais suprimiram notícias do surto para manter a moral. A Espanha, um país neutro, não tinha tal censura e relatou livremente sobre a epidemia, incluindo a doença do rei Alfonso XIII. Isso criou uma falsa impressão de que a Espanha era o epicentro ou a mais atingida. A verdadeira origem geográfica permanece indeterminada — hipóteses incluem Kansas (EUA), Étaples (França) e China.
A pandemia remodelou a saúde pública, levando ao estabelecimento de sistemas de vigilância epidemiológica, a Rede Global de Vigilância da Influenza da OMS e estruturas modernas de preparação para pandemias. Permanece um marco sombrio para ameaças de doenças infecciosas emergentes.