Por Que o Câncer de Pâncreas É Tan Agressivo: Biologia e Barreiras ao Tratamento

O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) tem a pior sobrevida de 5 anos (~12%) entre os principais cânceres devido à biologia agressiva convergente.

Principais Características Agressivas

• Metástase precoce: Dissemina antes do tumor primário ser detectável (células tumorais circulantes em lesões pré-malignas).
• Estroma desmoplásico: Matriz fibrosa densa (fibroblastos associados ao câncer, hialuronano) → alta pressão intersticial → baixa administração de drogas, exclusão imune.
• Imunologicamente "frio": Baixa infiltração de células T, TME imunossupressora (Tregs, MDSCs, macrófagos M2).
• Instabilidade genômica: KRAS (90%), TP53 (75%), CDKN2A (90%), SMAD4 (55%) – poucos alvos acionáveis.
• Reprogramação metabólica: Autofagia, macropinocitose, captação de nutrientes pelo estroma.
• Resistência à terapia: Intrínseca (barreira estromal, células-tronco do câncer) + adquirida.

Consequências Clínicas

• 80–85% apresentam doença irressecável.
• Quimioterapia adjuvante (mFOLFIRINOX/gemcitabina-cabecitabina) melhora a taxa de cura para ressecados.
• Metastático: FOLFIRINOX ou gem/nab-paclitaxel estende a sobrevida modestamente (mediana 11–13 meses).

Estratégias Emergentes

• Direcionamento ao estroma (PEGPH20 falhou; inibidores de FAK, CXCR4 em ensaios).
• Combinações de imunoterapia (checkpoint + vacina + modulação estromal).
• Inibidores de KRAS G12C (adagrasib/sotorasib – raro no PDAC).
• Detecção precoce: biópsia líquida, vigilância por imagem em alto risco (hereditário, cistos).