Mutações Somáticas no Câncer: O Papel Predominante de Alterações Genômicas Adquiridas

Aproximadamente 90–95% dos cânceres são impulsionados por mutações somáticas (adquiridas), não por variantes germinativas herdadas. A figura de 65–70% subestima a contribuição somática.

Origens de Mutações Somáticas

• Endógenas: Erros de replicação de DNA (espontâneos), dano oxidativo, desaminação hidrolítica, estresse de replicação.
• Exógenas/Ambientais:
  • Tabaco (assinatura 4, 29) — pulmão, bexiga, cabeça e pescoço.
  • Radiação UV (assinatura 7) — melanoma, CC.
  • Álcool + tabaco — esôfago.
  • Aflatoxina (assinatura 24) — hepatocelular.
  • Ácido aristolóquico (assinatura 22) — urotelial.
  • Atividade de citidina desaminase APOBEC (assinaturas 2, 13) — mama, bexiga, colo do útero.
• Relacionadas a infecções: HPV (colo do útero, orofaringe), HBV/HCV (HCC), H. pylori (gástrico), EBV (linfoma).
• Relacionadas a terapia: Agentes alquilantes, inibidores de topoisomerase → neoplasias mieloides relacionadas à terapia.

Assinaturas Mutacionais

O COSMIC cataloga >100 assinaturas. A sequenciamento tumoral revela exposições etiológicas (ex., assinatura de tabagismo em adenocarcinoma de pulmão).

Contribuição Germinativa

5–10% síndromes de câncer hereditário (BRCA1/2, Lynch, FAP, TP53, PTEN, etc.). Variantes germinativas também modificam o risco somático (escores de risco poligênicos).

Implicação Clínica

Perfilagem tumoral (NGS) identifica alvos somáticos acionáveis (EGFR, ALK, BRAF, NTRK, MSI-H) para terapia de precisão. Teste germinativo guia o gerenciamento de risco hereditário.