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Síndrome Mielodisplásica (SMD): Factos, Causas, Sintomas e Tratamento

A Síndrome Mielodisplásica (SMD) é um grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas clonais da célula estaminal hematopoiética, caracterizadas por hematopoiese ineficaz, displasia morfológica em uma ou mais linhagens (eritroide, mieloide, megacariocítica), citopenias periféricas e risco de transformação em leucemia mieloide aguda (LMA). Classificada como cancro do sangue e medula óssea pela OMS. Incidência: ~4-5/100.000/ano; mediana de idade ~70 anos; ligeiro predomínio masculino.

Sintomas (Resultado das Citopenias)

• Anemia (mais comum, ~80%): Fadiga, dispneia aos esforços, taquicardia, palidez, intolerância ao exercício, angina (se doença coronária prévia).
• Neutropenia: Infeções bacterianas/fúngicas recorrentes ou graves, febre de origem obscura.
• Trombocitopenia: Petéquias, equimoses, epistaxe, gengivorragia, hematúria, menorragia.
• Sintomas gerais: Perda de peso inexplicada, febre, suores noturnos (menos frequente que em LMA).
• Hepatoesplenomegalia / linfadenopatia: Raro na SMD típica; sugere síndrome de sobreposição MDS/MPN ou transformação.

Factores de Risco

• Idade: Principal factor (>60 anos, pico 70-80).
• Sexo: Homens > Mulheres (~1.5:1).
• Quimioterapia / Radioterapia prévia (SMD terapia-relacionada / t-MDS): Alquilantes (5-10 anos latência, anomalias cromossómicas complexas -5/-7q), topoisomerase II inibidores (1-3 anos, rearranjos 11q23/MLL). Risco cumulativo dose-dependente.
• Exposição ocupacional/ambiental: Benzeno (indústria petroquímica, calçado, solventes), metais pesados, pesticidas, herbicidas, fumo do tabaco (contém benzeno).
• Síndromes hereditárias: Anemia de Fanconi, displasia queratose congénita (DKC1, TERC, TERT), síndrome de Shwachman-Diamond (SBDS), síndrome de GATA2, mutações germinativas RUNX1, CEBPA, DDX41, ETV6, ANKRD26, SAMD9/9L.
• Tabagismo: Risco aumentado ~1.5-2x.

Classificação OMS 2022 / ICC 2022 (Principais Subtipos)

• SMD com displasia unilinear (SMD-U) / SMD com anemia em anel sideroblástico (SMD-RS).
• SMD com displasia multilinear (SMD-M).
• SMD com excesso de blastos: SMD-EB1 (blastos MO 5-9% ou SP 2-4%) e SMD-EB2 (blastos MO 10-19% ou SP 5-19% ou blastos Auer+).
• SMD com deleção isolada del(5q) (SMD-5q).
• SMD/MPN de sobreposição: Leucemia mielomonocítica crónica (LMC), SMD/MPN com trombocitose, SMD/MPN com eosinofilia, SMD/MPN com mutação SF3B1 e trombocitose.

Prognóstico: Escores IPSS-R e IPSS-M

IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System): Baseado em citogenética, % blastos MO, número/linhagens de citopenias. Define 5 grupos de risco: Muito Baixo, Baixo, Intermédio, Alto, Muito Alto. Sobrevida mediana varia de ~8.8 anos (Muito Baixo) a ~0.8 anos (Muito Alto).

IPSS-M (Molecular): Incorpora mutações somáticas (TP53 multihit, FLT3, RAS pathway, SF3B1, SRSF2, etc.) para maior precisão. Essencial para decisões terapêuticas modernas.

Tratamento (Baseado em Risco IPSS-R/M, Idade, Comorbilidades, Preferências)

Baixo Risco (IPSS-R Very Low/Low/Int) - Objectivo: Qualidade de Vida, Evitar Transfusões

• Vigilância ativa se assintomático / citopenias leves.
• Agentes estimuladores da eritropoiese (ESA - epoetina alfa/beta, darbepoetina): 1ª linha para anemia sintomática se EPO sérico <500 mU/mL. Resposta em ~40-60%. Adicionar G-CSF se falha.
• Lenalidomida: 1ª linha para SMD-del(5q) (resposta hematológica ~70%, citogenética ~45%). Também usada fora del(5q) se ESA falha/recusa (resposta ~25-30%). Risco de TVP/TEP (profilaxia antitrombótica).
• Luspatercept (inibidor da via TGF-β): Aprovado para anemia em SMD-RS / SMD-M/RS com necessidade transfusional após ESA. Reduz carga transfusional.
• Suporte: Transfusões de hemácias/plaquetas (limiares individualizados), quelantes de ferro (deferasirox, deferoxamina) se sobrecarga férrica (ferritina >1000 ng/mL ou >20-30 unidades transfundidas). Profilaxia infecciosa (vacinas, antibióticos se neutropenia severa prolongada).

Alto Risco (IPSS-R High/Very High) / SMD-EB2 - Objectivo: Modificar Doença, Sobrevida, Ponte para Transplante

• Agentes hipometilantes (HMA): Azacitidina (SC/IV) ou Decitabina (IV). Padrão 1ª linha. Melhoram sobrevida vs. cuidados de suporte (AZA-001). Ciclos de 28 dias. Resposta (HI/CR/PR) ~30-50%. Tempo para resposta: 4-6 ciclos.
• Quimioterapia intensiva ("7+3"): Considerada em SMD-EB2 jovem/aptos, ou progressão em HMA, ou mutações TP53 (resposta curta). Alta toxicidade.
• Transplante Alogénico de Células Estaminais Hematopoiéticas (TCEH Alogénico): Única opção potencialmente curativa. Indicado para risco Intermédio-Alto/Muito Alto (IPSS-R ≥Int), idade biológica ≤70-75 anos, dador disponível (HLA idêntico ou haploidêntico), doença controlada (idealmente <10% blastos). Sobrevida a 3-5 anos ~30-50% consoante risco/idade. Mortalidade não recidiva ~15-25%.
• Novos agentes / Ensaios clínicos: Inibidores de IDH1/2 (ivosidenib, enasidenib), inibidores de splicing (H3B-8800), imunoterapia (magrolimab anti-CD47 + azacitidina), terapias celulares (CAR-T).

Transformação em LMA

Risco acumulado a 5 anos: Baixo risco ~5-10%, Alto risco ~40-50%. Definida por blastos MO ≥20% (OMS) ou blastos SP ≥20%. Requer abordagem tipo LMA (quimioterapia intensiva + transplante se resposta).