Tipos de Estudos de Investigação Clínica de Medicamentos

Classificação por Fase de Desenvolvimento (FDA/EMA/ANVISA/ICH)

Ensaios Clínicos Randomizados Controlados (RCT): Padrão-ouro para causalidade. Aleatorização + controle (placebo ou ativo) + encegamento.
Estudos de Não-Inferioridade / Equivalência: Novo fármaco não pior (margem δ) / similar ao padrão.
Estudos de Bioequivalência / Biodisponibilidade: Genéricos vs. referência (AUC, Cmax IC 90% 80-125%).
Estudos de Farmacogenômica / Biomarcadores: Estratificação por genótipo.
Estudos Observacionais (Não Intervencionais): Coorte, caso-controle, transversal, registro de vida real (RWE).

Testam nova entidade molecular (NME) ou nova indicação/formulação.
Geralmente RCT Fase II/III.
Randomização: frequentemente 1:1 (fármaco vs. placebo) ou 1:1:1 (dose baixa, dose alta, placebo). Nem sempre 6/10 ativo — depende do desenho.
Placebo: Ético apenas se não houver tratamento eficaz estabelecido (Declaração de Helsinque) ou com design "add-on" (todos recebem padrão + teste/placebo).

Interações: Álcool, dieta (suco de toranja/CYP3A4), outros fármacos (DDI — Drug-Drug Interaction studies).
Populações especiais: Idosos, pediátricos, insuficiência renal/hepática, gestantes/lactantes.
Comparação genérico vs. referência: Estudo de bioequivalência (BE) — crossover, jejum + alimentado.
Espectrometria de massas (LC-MS/MS): Padrão-ouro para quantificação de fármacos/metabólitos em matrizes biológicas (plasma, urina, fezes) em estudos de PK/PD, DDI, BE. Sensibilidade (pg/mL), seletividade, alto throughput.

Carbono-14 (¹⁴C): Marcação estável, meia-vida 5.730 anos. Permite balanço de massa completo: absorção, distribuição tecidual (QWBA em animais), metabolismo (perfil metabólitos), excreção (fezes, urina, ar expirado).
Microdose humana (Fase 0 / AME - Absolute Microdose Evaluation): ≤100 µg / ≤1/100 dose farmacológica + ¹⁴C → AMS (Espectrometria de Massa por Acelerador) detecta átomos individuais. Dados de PK humana precoce sem risco farmacológico. Orienta decisão "go/no-go".
Estudo hADME (human Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion): Dose terapêutica única radiomarcada (¹⁴C) em voluntários sadios → balanço de massa humano definitivo. Requer instalação dedicada, licença radiológica.
Coleta intensiva: Sangue seriado (PK), urina/fezes fracionadas (excreção) até recuperação ≥90% radioatividade (geralmente 7-21 dias).

Fase I (sadios): Risco maior (primeira vez em humano), compensação financeira maior, internação (clínica de fase I), procedimentos invasivos frequentes.
Fase II/III (pacientes): Potencial benefício terapêutico, mas pode receber placebo; mais visitas, exames, adesão estrita.
Direitos: Consentimento livre e esclarecido (TCLE), retirada a qualquer momento sem prejuízo, privacidade (LGPD), seguro de danos (obrigatório no Brasil: RDC 9/2015), acesso a resultados.
Busca: ClinicalTrials.gov, ReBEC (Brasil), centros de pesquisa universitários/hospitalares, CROs.

Fase	Objetivo Principal	Participantes	Duração Típica
Fase 0 (Microdose)	Farmacocinética preliminar em humanos (ADME), seleção de candidatos	<15 voluntários sadios	Sem efeito terapêutico; dose subfarmacológica (≤1% dose terapêutica ou ≤100 µg)
Fase I	Segurança, tolerabilidade, PK/PD, dose máxima tolerada (MTD)	20-100 voluntários sadios (ou pacientes em oncologia)	Meses
Fase II	Eficácia preliminar, dose-resposta, segurança em pacientes	100-300 pacientes com a doença alvo	1-2 anos
Fase III	Eficácia confirmatória, segurança em larga escala, comparação com padrão-ouro/placebo	300-3.000+ pacientes (multicêntrico, internacional)	2-4 anos
Fase IV (Pós-comercialização)	Vigilância de segurança (farmacovigilância), efetividade real, novas indicações, populações especiais	Milhões (uso real)	Contínuo