Antes da virologia e da teoria dos germes, diversas explicações existiam para a varíola:
Muitas culturas viam a varíola como retribuição por transgressões morais ou espirituais.
Prevalente da antiguidade ao século 19: "ar ruim" de matéria em decomposição, pântanos ou superlotação causava doença.
Reconheceu a propagação de pessoa para pessoa via contato ou fômites, mas o mecanismo era desconhecido.
Medicina Ayurvédica, Unani e Galênica atribuía doença a excesso de bile negra, fleuma ou outros humores.
Alinhamentos planetários, eclipses ou cometas eram culpados por epidemias.
Alguns viam a varíola como uma aflição natural e inevitável influenciada pelo clima ou constituição.
Vírus Variola (orthopoxvírus) identificado no século 20; erradicação alcançada via vacinação em 1980.
Essas crenças históricas refletem a evolução do pensamento médico de frameworks sobrenaturais para empíricos.