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Doença de Huntington: Genética, Características Clínicas e Manejo

Doença de Huntington (DH) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma expansão de repetição de trinucleotídeo CAG no gene HTT (cromossomo 4p16.3).

Genética

• Normal: ≤26 repetições CAG.
• Intermediário: 27–35 (não afetado, mas pode expandir na prole).
• Penetrância reduzida: 36–39 (pode ou não desenvolver sintomas).
• Penetrância total: ≥40 repetições (praticamente 100% de penetrância aos 65 anos).
• Antecipação: Expansão mais provável com transmissão paterna → início mais precoce, gravidade pior na próxima geração.
• Herança: 50% de risco para cada filho.

Fisiopatologia

• Proteína huntingtina mutante (mHTT) com traço de poliglutamina expandido → má dobração, agregação, desregulação transcripcional, disfunção mitocondrial, excitotoxicidade, transporte axonal prejudicado.
• Vulnerabilidade preferencial: neurônios espinhosos estriados (via indireta primeiro) → atrofia de núcleo caudado/putâmen → degeneração cortical.

Manifestações Clínicas (Tríade)

Motor

• Coreia: Movimentos involuntários, irregulares, semelhantes a dança (face, membros, tronco).
• Distonia, rigidez, bradicinesia (mais tarde, variante "parkinsoniana" — Westphal, juvenil).
• Deterioração da marcha/equilíbrio, disartria, disfagia.

Cognitivo

• Disfunção executiva (planejamento, flexibilidade, organização) — mais precoce.
• Déficit de recuperação de memória (codificação/armazenamento relativamente preservados).
• Progressivo para demência.

Psiquiátrico

• Depressão (40–50%, risco de suicídio ↑), ansiedade, irritabilidade, apatia, TOC, psicose, mania.
• Frequentemente precedem o início motor por anos.

Diagnóstico

• Clínico: Motor + cognitivo/psiquiátrico + história familiar.
• Teste genético: dimensionamento da repetição CAG (diagnóstico se ≥36).
• Teste preditivo: adultos assintomáticos em risco — protocolo rígido (aconselhamento, neurológico, psiquiátrico, genético).

Manejo (Sintomático)

Sintoma	Tratamento
Coreia	Inibidores de VMAT2: tetrabenazina, deutetrabenazina, valbenazina (primeira linha). Antipsicóticos (risperidona, olanzapina) segunda linha.
Depressão	ISRS, IRSN; evitar TCAs (anticolinérgico).
Irritabilidade/Agressão	ISRS, antipsicóticos de baixa dose, valproato.
Psicose	Antipsicóticos atípicos.
Cognitivo	Nenhum modificador de doença comprovado; reabilitação cognitiva, inibidores de colinesterase (evidência limitada).

Cuidados Multidisciplinares

• Neurologia, psiquiatria, genética, neuropsicologia, PT/OT/SLT, nutrição, serviço social, cuidados paliativos.
• Aconselhamento genético obrigatório para teste.

Linhas de Pesquisa

• Redução de HTT: ASOs (tominersen — ensaio interrompido), RNAi, CRISPR.
• Biomarcadores: NfL, mHTT no LCR, imagem.

DH é uma doença familiar. O cuidado abrangente aborda o indivíduo afetado, parentes em risco e cuidadores ao longo das gerações.