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Terapia Hormonal para Câncer de Próstata: Mecanismos, Tipos, Efeitos Colaterais e Estratégias de Manejo da ADT

Princípio Fundamental

A terapia de privação de androgênio (ADT) suprime andrógenos testiculares — principalmente testosterona e di-hidrotestosterona (DHT) — que alimentam o crescimento do câncer de próstata. O objetivo terapêutico é alcançar níveis de testosterona castratos (<50 ng/dL, idealmente <20 ng/dL).

Modalidades de ADT

Agonistas de LHRH (Leuprolida, Gosserelina, Triptorelina)

• Mecanismo: Estimulação inicial do receptor GnRH → pico de LH/FSH → "flare" de testosterona (7–10 dias) → downregulação do receptor → castração.
• Mitigação do flare: Anti-androgênio (biclutamida) 1–2 semanas antes e depois da primeira injeção.
• Formulações: Injeções depósito de 1, 3, 4 e 6 meses.

Antagonistas de LHRH (Degarelix, Relugolixe)

• Mecanismo: Bloqueio competitivo do receptor GnRH → supressão imediata da testosterona sem flare.
• Degarelix: Injeção subcutânea mensal.
• Relugolixe: Oral diário; recuperação rápida da testosterona após descontinuação (relevante para preservação da fertilidade).

Anti-Androgênios

• Primeira geração (esteróide): Ciproterona acetato (não aprovado nos EUA).
• Segunda geração (não esteróide): Biclutamida, flutamida, nilutamida. Usadas para bloqueio androgênico combinado (BAC) ou cobertura de flare.
• Próxima geração (inibidores de sinalização do AR): Abiraterona (inibidor de CYP17 + prednisona), enzalutamida, apalutamida, darutamida. Aprovadas para CSPC, nmCRPC, mCRPC.

Cirúrgico: Orquiectomia Bilateral

• Imediata, irreversível, baixo custo, sem preocupações de adesão. Impacto psicológico significativo; opção de prótese testicular disponível.

Estrogênios (Contexto Histórico)

DES, fosfestrol — toxicidade cardiovascular (TVE, IAM, AVC); raramente usados hoje.

Indicações Clínicas

• HSPC metastático (mHSPC): ADT + abiraterona/apalutamida/darutamida/docetaxel (padrão de cuidado).
• CRPC não metastático (nmCRPC): Enzalutamida/apalutamida/darutamida + ADT.
• CRPC metastático (mCRPC): ARSIs sequenciais, taxanos, terapia radioligante (Lu-177-PSMA), inibidores de PARP (BRCA), imunoterapia (MSI-H).
• Radioterapia adjuvante/salvamento: ADT 4–6 meses (risco intermediário) ou 18–36 meses (alto risco).
• Recorrência bioquímica: Individualizado; frequentemente observação até progressão metastática.

Efeitos Colaterais e Mitigação Proativa

Efeito	Mecanismo	Estratégias de Mitigação
Ondas de calor	Disrupção da termorregulação hipotálâmica	Venlafaxina, gabapentina, oxibutinina, acupuntura, terapia cognitivo-comportamental
Perda de libido, disfunção erétil	Privação androgênica	Inibidores de PDE5 (efeito limitado na libido), aconselhamento, recuperação da testosterona se ADT intermitente
Fadiga	Anemia, disfunção mitocondrial, efeitos centrais	Exercício (aeróbico + resistência), tratar anemia, descartar depressão
Perda muscular, ganho de gordura	Retirada anabólica	Treinamento de resistência 2×/semana, proteína 1,2–1,5 g/kg/dia, prevenir sarcopenia
Osteoporose, fratura	↓ formação óssea, ↑ reabsorção	Denosumabe 60 mg a cada 6 meses ou ácido zoledrônico a cada 12 meses + Cálcio/Vit D; DEXA a cada 1–2 anos
Síndrome metabólica	Resistência à insulina, dislipidemia	Modificação do estilo de vida, metformina se pré-diabético, estatina conforme risco ASCVD
Risco cardiovascular	Complexo; ADT associada a ↑ eventos CVD	Controle agressivo de fatores de risco; decisão compartilhada para pacientes de alto risco
Alterações cognitivas	Receptores de androgênio no cérebro	Treinamento cognitivo, exercício; evidência limitada
Depressão	Mudanças neuroesteroides, impacto psicossocial	Rastreio (PHQ-9); tratar conforme diretrizes

ADT Intermitente (IADT)

• Ciclos: Fora do tratamento quando o nadir de PSA é alcançado e estável; reiniciar em gatilho (aumento de PSA, sintomas).
• Benefício: Melhora na qualidade de vida (função sexual, energia, parâmetros metabólicos) durante os ciclos de pausa.
• Evidência: Sobrevida global não inferior em mHSPC selecionado (SWOG 9346, outros); não recomendado para mHSPC de alto volume.

Monitoramento em ADT

• PSA a cada 3–6 meses (alvo nadir <0,2 ng/mL em mHSPC)
• Testosterona a cada 6–12 meses (confirmar castração)
• Scan DEXA na linha de base, depois a cada 1–2 anos
• Glicose/lipídios em jejum anualmente
• Hemograma, TGO/TGP, função renal a cada 6–12 meses
• Avaliação de risco de queda e histórico de fratura

Conclusão Principal

A ADT permanece como a espinha dorsal da terapia para câncer de próstata avançado. Regimes combinados modernos melhoram a sobrevida, mas amplificam os efeitos colaterais. O manejo proativo e multidisciplinar — abrangendo exercício, saúde óssea, monitoramento metabólico e suporte psicossocial — é essencial para preservar a qualidade de vida ao longo do tratamento.