Múltiplas Mutações de DNA São Necessárias para Transformar uma Célula Normal em Câncer

O câncer é uma doença genética multifatorial. Uma única mutação é insuficiente; as células devem adquirir várias "mutações driver" em vias-chave para se tornarem malignas.

Modelo Clássico (Vogelstein et al.): Câncer Colorretal

1. APC perda → iniciação de adenoma.
2. KRAS ativação → autonomia de crescimento.
3. TP53 perda → instabilidade genômica, evasão de apoptose.
4. SMAD4 / PIK3CA → invasão, metástase.

Marcadores Centrais Habilitados por Mutações

• Sinalização proliferativa sustentada
• Evasão de supressores de crescimento
• Resistência à morte celular
• Imortalidade replicativa (telomerase)
• Indução de angiogênese
• Ativação de metástase
• Reprogramação metabólica
• Evasão imunológica

Implicações

• Explica a incidência relacionada à idade (tempo para acumular hits).
• Guia terapia direcionada (por exemplo, inibidores de EGFR precisam de KRAS tipo selvagem).
• Baseia a biópsia líquida (rastreamento de múltiplas mutações).

Enquanto alguns cânceres pediátricos precisam de menos hits (por exemplo, RB1 em retinoblastoma), cânceres epiteliais adultos tipicamente requerem 5–10 mutações driver.