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Tratamento padrão do mieloma múltiplo: fármacos, transplante e novidades

O mieloma múltiplo é neoplasia de células plasmáticas clonais na medula óssea. O tratamento evoluiu dramaticamente nas últimas duas décadas: de quimioterapia convencional (sobrevida mediana 3 anos) para terapias de nova geração (inibidores de proteassoma, imunomoduladores, anticorpos monoclonais, CAR-T) com sobrevida mediana >8-10 anos.

Estratificação inicial

  • Elegível a transplante autólogo (TCTH): geralmente <70-75 anos, bom desempenho, comorbidades controladas.
  • Não elegível: idade avançada, fragilidade, comorbidades significativas.
  • Risco citogenético: FISH para del(17p), t(4;14), t(14;16), ganho 1q, TP53 mutado = alto risco.

Fármacos fundamentais (classes e representantes)

Algoritmo de tratamento atual (resumido)

Linha 1 — Elegível a TCTH

  1. Indução: D-VRd (Daratumumab + Bortezomib + Lenalidomida + Dexametasona) — padrão preferido (estudo PERSEUS, GRIFFIN). Alternativa: VRd (SWOG S0777).
  2. Mobilização/coleta células-tronco (G-CSF ± plerixafor).
  3. Condicionamento: Melfalana 200 mg/m².
  4. TCTH autólogo.
  5. Manutenção: Lenalidomida até progressão (CALGB 100104, IFM 2005-02). Considerar daratumumab se alto risco/DRM+.

Linha 1 — Não elegível a TCTH

  • DRd (Daratumumab + Lenalidomida + Dexa) — padrão (MAIA, ALCYONE).
  • Alternativas: VRd leve, Rd, VMP (bortezomib+melfalana+prednisona).
  • Manutenção: continuar lenalidomida (+ daratumumab se usado na indução).

Recidiva (linhas 2+)

Sequenciamento de classes não usadas ou reexposição se intervalo livre >12-18 meses. Prioridade: ensaios clínicos. Esquemas comuns:

  • Carfilzomib-based (Kd, KRd, DKd, Isa-Kd).
  • Pomalidomida-based (Pd, DPd, Elo-Pd, KPd).
  • Daratumumab-based (se não usado antes: DPd, DKd, DRd).
  • Selinexor + dexametasona (STORM).
  • CAR-T (ide-cel, cilta-cel) — linhas 4-5+ (aprovação FDA/EMA), migrando para linhas mais precoces (CARTITUDE-4, KARMMA-3).
  • Bispecíficos (teclistamab, talquetamab) — linhas 4-5+.

Cuidados de suporte essenciais

  • Saúde óssea: Ácido zoledrônico 4mg IV a cada 3-4 meses ou Denosumabe 120mg SC mensal (prevenir fraturas, eventos ósseos). Suplementação Ca/Vit D.
  • Infecções: Imunoglobulina IV se IgG <400 mg/dL + infecções recorrentes. Vacinas inativadas (gripe, pneumococo, COVID, herpes zoster recombinante). Profilaxia PJP (TMP-SMX) durante dexametasona alta dose/bortezomib.
  • Neuropatia: Bortezomib SC (não IV), redução de dose, gabapentinoides, duloxetina.
  • Renal: Hidratação, evitar nefrotóxicos, ajustar doses (carfilzomib, lenalidomida, pomalidomida).
  • TEV profilaxia: Aspirina 100mg (baixo risco) ou anticoagulante (alto risco: IMiD + dexametasona + imobilidade/histórico).

Monitoramento de resposta (critérios IMWG)

  • Proteína M sérica/urinária, cadeias leves livres (kappa/lambda), razão kappa/lambda.
  • Medula óssea: imuno-histoquímica/fluxo para DRM (sensibilidade 10⁻⁵ a 10⁻⁶).
  • PET-CT: avaliação de lesões focais (DRM imaging).

Perspectivas

Tratamento por tempo fixo guiado por DRM (estudos DRAMMATIC, MASTER, GMMG-HD7), imunoterapia precoce (CAR-T/bispecíficos linha 1-2), terapias "off-the-shelf" (CAR-T alogênicos, NK cells), bispecíficos subcutâneos, degradação de proteínas (PROTACs).

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ClasseFármacosMecanismo-chaveToxicidades principais
Inibidores de proteassoma (PI)Bortezomib (SC/IV), Carfilzomib (IV), Ixazomib (VO)Inibem degradação de proteínas → estresse ER, apoptoseNeuropatia (bortezomib), cardiotoxicidade/HTA (carfilzomib), GI (ixazomib)
Imunomoduladores (IMiD)Lenalidomida, Pomalidomida, TalidomidaModulam cereblon → degradação Ikaros/Aiolos, antiangiogênico, imunoestimulaçãoTEV/trombose, neutropenia, fadiga, teratogenicidade (talidomida), neuropatia (talidomida)
Anti-CD38 mAbDaratumumab (SC/IV), Isatuximab (IV)ADCC, CDC, apoptose direta, modulação imuneReações de infusão, infecções, citopenias, interferência em tipagem sanguínea
Anti-SLAMF7 mAbElotuzumab (IV)Potencia NK cells contra células CD38+Infusão, infecções
Inibidor de exportina (XPO1)Selinexor (VO)Bloqueia exportação nuclear → acumulação supressores tumoraisNáusea, fadiga, trombocitopenia, anorexia
CAR-T anti-BCMAIdecabtagene vicleucel (ide-cel), Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)Células T autólogas redirecionadas contra BCMASNC (CRS, ICANS), infecções, citopenias prolongadas
Bispecíficos (TCE)Teclistamab (BCMA×CD3), Talquetamab (GPRC5D×CD3), ElranatamabEngajamento de células T contra alvo no mielomaCRS, ICANS, infecções, citopenias