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Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): Etiologia Genética e Ambiental

A LLA surge de alterações genéticas sequenciais que impulsionam a expansão clonal de precursores linfóides. Fatores-chave incluem:

1. Lesões Genéticas Recorrentes

• t(9;22)(q34;q11) — BCR-ABL1 (Cromossomo Filadélfia): Ativação constitutiva de tirosina quinase; ~25% de LLA adulta, 3–5% pediátrica.
• t(12;21)(p13;q22) — ETV6-RUNX1: Mais comum na LLA infantil (~25%).
• KMT2A (MLL) rearranjos: LLA infantil, prognóstico ruim.
• Hiperdiploidia (>50 cromossomos) / Hipodiploidia: Risco favorável vs. adverso.
• Deleções de supressores tumorais: CDKN2A, IKZF1, PAX5, PTEN.

2. Predisposição Herdada

Variantes germinativas em PAX5, ETV6, TP53 (Li-Fraumeni), BRCA2 ou genes de reparo de DNA aumentam a suscetibilidade.

3. Exposições Ambientais

• Radiação ionizante (terapêutica ou acidental)
• Benzeno e alquilantes quimioterápicos/inibidores de topoisomerase II (LLA relacionada à terapia)
• Possíveis gatilhos infecciosos (hipótese da infecção tardia)

4. Desequilíbrio Imune

Imunodeficiência (ex.: pós-transplante, HIV) eleva o risco, sugerindo que a vigilância imune normalmente elimina clones pré-leucêmicos.

Modelo Multifatorial

A LLA requer múltiplos "hits" — suscetibilidade herdada + mutações somáticas + exposições promocionais — explicando sua raridade apesar de fatores de risco comuns.