Genoma e Genes (8 ORFs Principais)

Genoma circular ~7,9-8 kb. Duas regiões:

• Região precoce (Early - E): Expressa em infecção inicial/latente; regulação viral e alteração do ciclo celular hospedeiro.
  • E1: Helicase, replicação viral.
  • E2: Fator de transcrição, regula E6/E7, partição genômica.
  • E4: Montagem viral, colapso citoesqueleto, liberação.
  • E5: Modulação sinalização EGF/PDGF, imune inata (alto risco).
  • E6: Oncoproteína — degrada p53 (via E6AP/UBE3A), ativa telomerase, inibe apoptose.
  • E7: Oncoproteína — degrada pRb (proteína do retinoblastoma), libera E2F → progressão ciclo celular S-fase.
• Região tardia (Late - L): Expressa em epitélio diferenciado; proteínas estruturais.
  • L1: Capsídeo maior (pentâmeros → capsômeros → virião).
  • L2: Proteína menor do capsídeo, encapsidamento do genoma.

Ciclo de Vida Vinculado à Diferenciação Epitelial

1. Infecção: Microtrauma expõe células basais (células-tronco/progenitoras) → HPV entra (endocitose dependente de heparana sulfato) → genoma episomal no núcleo.
2. Manutenção/Replicação inicial: Em células basais indiferenciadas: replicação de baixo número de cópias (50-100/genoma) sincronizada com DNA hospedeiro. E1/E2 ativos; E6/E7 baixos.
3. Diferenciação do hospedeiro → Amplificação viral: Células basais → suprabasais → granulares → queratinizadas. Diferenciação ativa promotor tardio → E6/E7 altos → forçam célula diferenciada (normalmente saída do ciclo) a reentrar em S-fase → maquinaria de replicação disponível → amplificação massiva do genoma viral (milhares de cópias).
4. Montagem e Liberação: L1/L2 expressos → montagem de viriões no núcleo → liberação com descamação de queratinócitos terminais (E4 auxilia).

Oncogênese: Quando o Ciclo Dá Errado

• Infecção persistente por HPV de alto risco → integração viral aleatória no genoma hospedeiro (quebra E2 → perda de repressão de E6/E7).
• E6 + E7 constitutivamente altos → inativação crônica de p53 e pRb → instabilidade genômica, acúmulo de mutações, proliferação descontrolada.
• Progressão: Infecção → CIN1 (LSIL) → CIN2/3 (HSIL) → Câncer invasor (anos/décadas).
• Cofatores: Imunossupressão, tabagismo, multiparidade, uso prolongado de COC, coinfecções (HSV, HIV).

Dependência da Diferenciação: Barreira de Laboratório

O ciclo completo requer diferenciação epitelial estratificada. Cultura 2D monolayers não suportam amplificação tardia/L1. Modelos atuais:

• Raft cultures (organotípicas): Queratinócitos primários em matriz de colágeno/fibroblastos → interface ar-líquido → estratificação + diferenciação → ciclo completo.
• Xenoenxertos em camundongos imunodeficientes.
• Organoides cervicais/amigdalianos.

Prevenção e Controle

• Vacinas profiláticas (VLP L1): Gardasil 9 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58), Cervarix (16, 18). Alta eficácia (>90%) se administradas antes da exposição sexual.
• Rastreamento: Citologia (Papanicolaou) + teste HPV DNA/RNA (cobas, Aptima, Hybrid Capture 2).
• Tratamento de lesões precursoras: Excisão (LEEP, conização), ablação.