Genética da DPOC: Deficiência de Alfa-1 Antitripsina e Risco Poligênico

DPOC não é diretamente herdada, mas fatores genéticos modificam significativamente a suscetibilidade — especialmente em fumantes. Dois principais contribuintes genéticos são a deficiência de alfa-1 antitripsina e o risco poligênico.

Risco Monogênico: Deficiência de Alfa-1 Antitripsina (AATD)

• Herança autossômica codominante; gene SERPINA1 no cromossomo 14.
• Normal: alelo M (MM). Variantes deficientes: Z (Glu342Lys), S (Glu264Val), alelos nulos.
• Genótipo ZZ: 10–15% desenvolvem DPOC (início mais precoce, enfisema panacinar basal-predominante); risco aumenta dramaticamente com tabagismo.
• SZ, MS, MZ: Risco intermediário; tabagismo acelera marcadamente o declínio.
• Prevalência: 1:2.500–5.000 (ZZ) em ascendência europeia; subdiagnosticada (>90% não detectada).
• Teste: Nível sérico de AAT → fenotipagem/genotipagem se baixo. Rastreie toda DPOC, bronquiectasia inexplicada, panniculite necrosante e histórico familiar.
• Tratamento: Terapia de aumento (AAT IV) para ZZ com FEV₁ 30–65%; cessação tabágica permanece primordial.

Risco Poligênico

• GWAS identifica >50 loci (ex., HHIP, FAM13A, CHRNA3/5, DSP, TGFB2) afetando desenvolvimento pulmonar, inflamação, reparo e dependência de nicotina.
• Escores de risco poligênico (PRS) explicam ~5–10% da variância do FEV₁; ainda não padrão clínico.
• Interação gene-ambiente: Alto PRS + tabagismo = risco multiplicativo.

Implicações Clínicas

• Histórico familiar de DPOC precoce → rastrear para AATD.
• Nunca-fumantes com DPOC: maior rendimento para AATD, ciliopatias, imunodeficiência.
• Aconselhamento genético para famílias AATD; teste em cascata recomendado.
• Evitamento ambiental permanece prevenção primária independentemente da genética.