Etiologia da Esquizofrenia: Arquitetura Genética e Gatilhos Ambientais

Esquizofrenia (prevalência vitalícia ~0,7%) surge de complexa interação gene-ambiente:

Genética

• Heritabilidade ~80% (estudos de gêmeos).
• Poligênica: milhares de variantes comuns (GWAS: >300 loci) + variantes de número de cópias raras (deleção 22q11.2, duplicação 16p11.2, SETD1A, C4A).
• Risco aumenta com número de parentes afetados (parente de 1º grau: 10%; ambos os pais: 40%).

Fatores de Risco Ambiental

• Pré-natal: Infecção materna (influenza, rubéola), desnutrição, hipoxia, estresse → priming microglial.
• Perinatal: Complicações obstétricas, nascimento inverno/primavera (vitamina D, infecção).
• Infância: Trauma (abuso, negligência), urbanicidade, migração, adversidade social.
• Adolescência: Cannabis (alto-THC, uso precoce), anfetaminas, estresse social.

Nenhum fator é suficiente. O modelo "duplo-hit" (ou multi-hit) postula vulnerabilidade genética + estressores ambientais durante janelas neurodesenvolvimentais → disfunção de circuito → psicose. Mecanismos epigenéticos (metilação de DNA, miRNA) mediam o diálogo gene-ambiente.