Segundo a Sociedade Nacional de EM, a depressão clínica grave é mais comum em pacientes com EM do que em pessoas com outras condições incapacitantes.
A EM pode danificar as vias nervosas que regulam a excitação sexual e a capacidade de atingir orgasmo, aumentando o risco de disfunção sexual.
O estresse de viver com doença crônica somado aos efeitos neurológicos causa irritabilidade, depressão severa, oscilações de humor e o efeito pseudobulbar (episódios incontroláveis de choro ou riso).
Segundo a Fundação de Esclerose Múltipla, quase metade dos pacientes apresenta disfunção cognitiva: problemas de memória, raciocínio alterado, processamento lento de informações e fala lentificada.
Segundo a Sociedade de EM do Reino Unido, o transtorno bipolar é um sintoma psicológico raro, mas já relatado em alguns pacientes.
Embora rara, alguns pacientes desenvolvem psicose, caracterizada pela incapacidade de distinguir realidade de imaginação.