O tipo sanguíneo O não é uma mutação; é considerado o tipo sanguíneo humano mais antigo e original. Acredita-se que os tipos A, B e AB tenham surgido posteriormente por meio de mutações do gene ABO. O alelo O resulta de uma mutação de deslocamento de quadro que produz uma glicosiltransferase não funcional, deixando o antígeno H sem modificação. Esse alelo ancestral é o mais frequente globalmente, especialmente em populações indígenas das Américas. Compreender a genética ABO informa a medicina transfusional, a genética populacional e a biologia evolutiva.