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Sintomas da Doença de Fabry: Apresentação Ligada ao X em Homens vs. Mulheres

A doença de Fabry é um distúrbio de armazenamento lisossomal ligado ao X causado por mutações no gene GLA, levando à deficiência de α-galactosidase A e acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3). Homens são tipicamente severamente afetados; mulheres têm expressão variável devido à inativação aleatória do X.

Fenótipo Masculino Clássico (Tipo 1)

• Infância/Adolescência:
  • Acroparestesias: dor ardente nas mãos e pés (desencadeada por calor, exercício, febre, estresse)
  • Intolerância ao calor e ao exercício
  • Angioqueratomas: agrupamentos pontuais vermelho-escuros (área do biquíni, lábios, mucosa)
  • Hipohidrose ou anhidrose
  • Verticilata corneal (opacidade em espiral) — patognomônica, assintomática
  • Gastrointestinal: dor abdominal, diarreia, saciedade precoce
• Idade Adulta (30s–50s):
  • Renal: proteinúria progressiva para doença renal terminal (principal causa de morte antes da TRE)
  • Cardíaco: hipertrofia ventricular esquerda, fibrose, arritmia, espessamento valvar, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada
  • SNC: ataques isquêmicos transitórios/AVC (vertebrobasilar), lesões de substância branca
  • Perda auditiva, zumbido

Fenótipo Feminino (Variável)

• Inativação aleatória do X cria um padrão mosaico de acúmulo de Gb3.
• Variância: assintomática a igualmente severa que em homens.
• Apresentação típica: mais leve, início tardio de acroparestesias, verticilata corneal, envolvimento renal e cardíaco leve.
• ~70% desenvolvem sintomas aos 40 anos; ~20% chegam à doença renal terminal.
• Variante cardíaca (Tipo 2): hipertrofia/fibrose ventricular esquerda de início tardio sem sintomas iniciais clássicos.

Diagnóstico

• Homens: Baixa atividade de α-Gal A em leucócitos, plasma ou gotas de sangue seco → confirmação por sequenciamento de GLA.
• Mulheres: Atividade enzimática não confiável (pode ser normal em portadoras); sequenciamento de GLA é necessário.
• Biomarcadores: lisó-Gb3 (globotriaosilesfingosina) — elevado em ambos os sexos; mais confiável para mulheres.

Tratamento

• Terapia de Reposição Enzimática (TRE): Agalsidina alfa (0,2 mg/kg a cada 2 semanas) ou beta (1 mg/kg a cada 2 semanas). Diminui o declínio renal e cardíaco; reduz a dor.
• Terapia de Chaperona: Migalastat (123 mg a cada dois dias) para mutações amenáveis (~35–50%). Oral; estabiliza a enzima mutante.
• Adjuvante: Agentes para dor neuropática (gabapentina, pregabalina, duloxetina); inibidores da ECA/ARA II para proteinúria; antiagregantes plaquetários para prevenção de AVC.

Rastreamento Familiar

Herança ligada ao X: Todas as filhas de um homem afetado são portadoras; 50% dos filhos de uma mulher portadora são afetados. O teste em cascata é essencial.

O diagnóstico precoce leva ao início precoce da TRE e preservação da função orgânica. A doença de Fabry é tratável — não a perca.