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Tratamento do Melanoma Metastático: Cirurgia, Quimioterapia, Radioterapia, Imunoterapia

O melanoma metastático (Estadio IV) origina-se nos melanócitos da epiderme e dissemina-se para pele distante, gânglios, pulmão, fígado, cérebro, ossos. Tratamento multimodal individualizado.

1. Cirurgia

• Papel principal: Doença oligometastática ressecável (≤3-5 lesões, localizações acessíveis). Ressecção completa (R0) → pode induzir remissão prolongada / cura seleta.
• Gânglio Sentinela (Estadio III): Mapeamento linfático + BGS → linfadenectomia se positiva (discutida na era adjuvante sistémica).
• Cirurgia paliativa: Obstrução, hemorragia, dor refratária, fratura iminente.

2. Quimioterapia / Terapia Sistémica Citotóxica

• Papel atual: Linha posterior / Refratário a imunoterapia/terapia-alvo.
• Agentes: Dacarbazina (DTIC), Temozolomida (oral, BBB+), Cisplatina/Carboplatina + Paclitaxel, Fotemustina.
• Taxa resposta: 10-20%. Duração curta. Toxicidade significativa (mielossupressão, náuseas, neuropatia).
• Neoadjuvância (pré-cirurgia oligometastática): Raro, ensaios clínicos.
• Adjuvância pós-cirurgia metastática: Não padrão (imunoterapia adjuvância é padrão Estadio III/IIB-III).

3. Imunoterapia / Bioterapia (Padrão 1ª Linha Estadio IV)

• Inibidores PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab): Monoterapia ou combinação. Bloqueiam PD-1 em linfócitos T → reativam imunidade antitumoral. Resposta objetiva ~40-45%, **respostas duradouras (anos), sobrevida longa em subset.**
• Combinação Anti-PD1 + Anti-CTLA4 (Nivolumab + Ipilimumab): Taxa resposta ~55-60%, mas **toxicidade grau 3-4 ~55-60%** (colite, hepatite, hipofisite, etc.). Reservada a doentes selecionados (performance status bom, baixa carga tumoral, sem autoimunidade ativa).
• Interferão-alfa / IL-2 (Alta Dose): Históricos. Uso residual muito restrito.
• Terapia Celular (TIL - Tumor Infiltrating Lymphocytes): Expansão linfócitos tumorais + linfodepleção + reinfusão + IL-2. Ensaios Fase II/III. Respostas completas duradouras em refratários.

4. Terapia-Alvo (Se Mutação BRAF V600 ~50%)

• Inibidores BRAF + MEK (Dabrafenib+Trametinib, Vemurafenib+Cobimetinib, Encorafenib+Binimetinib): Bloqueiam via MAPK constitutivamente ativa.
• Resposta rápida (semanas), taxa resposta ~65-70%.
• Resistência adquirida frequente (6-12 meses).
• Toxicidades: Febre (Dabrafenib), rash, artralgia, **cardiotoxicidade (FE reduzida)**, queratoacantomas/SCC cutâneos paradoxais (monitorização dermatológica), retinopatia, hemorragia.
• Uso: 1ª linha se doença volumosa/sintomática + mutação BRAF; ou sequência pós-imunoterapia.

5. Radioterapia

• Radioscirurgia Estereotáxica (SRS/SBRT): Metástases cerebrais (≤10 lesões, padrão), pulmonares, hepáticas, adrenais, vertebrais oligometastáticas. Alta dose/fracção, precisão submilimétrica. Controlo local >85-90%.
• Radioterapia Paliativa Convencional: Metástases ósseas dolorosas, compressão medular, lesões sintomáticas volumosas.
• Vantagem: Poupa tecido normal adjacente (conformação IMRT/VMAT, protões).

Prognóstico (Dados Históricos vs. Era Moderna)

• Histórico (U. Washington): Sobrevivência 10 anos ~10%.
• Era Imunoterapia/Terapia-Alvo (2011+): Sobrevivência 5 anos **30-50%+**. Subset "curado funcionalmente" (resposta completa duradoura >5 anos sem tratamento).
• Factores favoráveis: M1a (pele/linfonodos distantes), LDH normal, <3 sítios órgãos, bom PS, mutação BRAF (opção terapia-alvo), resposta precoce imunoterapia.