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Câncer de Pulmão e o Ciclo Celular: Como Carcinógenos Impulsionam o Crescimento Descontrolado

Mecanismos que Ligam o Câncer de Pulmão à Desregulação do Ciclo Celular

O câncer de pulmão — principalmente impulsionado por carcinógenos do tabaco — sequestra o ciclo celular através de múltiplas vias moleculares:

1. Danos ao DNA e Mutagênese

A fumaça do cigarro contém >70 carcinógenos conhecidos (por exemplo, benzo[a]pireno, nitrosaminas, arsênio) que formam aduitos de DNA, causando mutações em genes críticos:

• TP53 (supressor tumoral): Mutado em >50% do NSCLC; perda de parada do ciclo celular e apoptose.
• RB1 (retinoblastoma): Inativado na maioria do SCLC; transição G1/S sem controle.
• KRAS, EGFR, ALK, ROS1 (oncogenes): Mutações de ganho de função impulsionam sinais de proliferação.

2. Desregulação do Ciclo Celular

• Falha no Checkpoint G1/S: Hiperatividade da Ciclina D-CDK4/6 (via vias RAS/RAF/MEK/ERK ou PI3K/AKT/mTOR) fosforila RB, liberando fatores de transcrição E2F.
• Substituição do Checkpoint G2/M: Perda de p53 impede a parada induzida por danos ao DNA.
• Estresse de Replicação: Ciclagem rápida impulsionada por oncogenes causa colapso de bifurcação, instabilidade genômica.

3. Promoção da Angiogênese

Células tumorais secretam VEGF, FGF, PDGF e angiopoietinas, estimulando proliferação endotelial e formação de novos vasos para suprir oxigênio/nutrientes além dos limites de difusão (~1–2 mm).

4. Cascata Metastática

1. EMT (Transição Epitelial-Mesenquimal): Perda de E-caderina, ganho de vimentina/N-caderina → motilidade.
2. Intravasação: Invasão através da membrana basal para a circulação.
3. Sobrevivência na Circulação: Envoltura plaquetária, evasão imunológica.
4. Extravasação e Colonização: Homing específico de órgãos (cérebro, osso, fígado, adrenal) através de receptores de quimiocinas (CXCR4, etc.).

Implicações Terapêuticas

Terapias direcionadas (inibidores de TKI de EGFR, inibidores de ALK, inibidores de KRAS G12C), imunoterapia (bloqueio PD-1/PD-L1) e inibidores do ciclo celular (inibidores de CDK4/6 em ensaios) exploram esses mecanismos. A detecção precoce através de rastreamento com TC de baixa dose permanece a intervenção mais impactante.