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Rejeição de Transplante de Órgãos: Tipos, Imunossupressão e Direções Futuras

A rejeição de alografo é o sistema imunológico do receptor reconhecer incompatibilidades de HLA do doador (antígeno leucocitário humano) como não-eu. Ela continua sendo a principal barreira para a sobrevivência a longo prazo do enxerto.

Tipos de Rejeição

Tipo	Mecanismo	Cronograma	Histologia	Tratamento
Hiperaguda	Anticorpos pré-formados anti-HLA/ABO → ativação do complemento	Minutos–horas	Trombose vascular, necrose, neutrófilos	Prevenção: crossmatch; irreversível
Aguda Celular (ACR)	Células T do receptor (CD4/CD8) → APCs do doador (direto) ou APCs do receptor (indireto)	Dias–meses (pico 1–3mo)	Infiltrado linfocítico, tubulite (rim), endotelite	Pulsos de esteroides; timoglobulina se resistente a esteroides
Aguda Mediada por Anticorpos (AMR)	Anticorpos específicos do doador (DSA) → complemento, FcR, ativação endotelial	Semanas–meses	C4d+, inflamação microvascular, DSA+	Plasmapherese + IVIG ± rituximabe/bortezomibe/eculizumabe
Crônica (CAV/CGI)	Alolimune + não-imune (ischemia, HTN, toxicidade CNI, infecção)	Meses–anos	Hiperplasia íntima (vasculopatia), fibrose, glomeruloesclerose	Modificação de fatores de risco; retransplante

Regimes de Imunossupressão

Indução (Peri-transplante)

• Basiliximabe (antagonista IL-2R) — baixo risco
• Timoglobulina (ATG) — alto risco, função de enxerto retardada
• Alemtuzumabe (anti-CD52) — centros selecionados

Manutenção (Terapia Tripla Padrão)

• CNI (tacrolimo > ciclosporina): inibição da calcineurina → ↓transcrição de IL-2. Índice terapêutico estreito; nefrotoxicidade, neurotoxicidade, diabetes, HTN.
• Antimetabólito (MMF/MPA > azatioprina): inibição da IMPDH → ↓proliferação linfocitária. GI, mielossupressão.
• Corticosteroides (prednisona): amplo anti-inflamatório; toxicidade metabólica → protocolos livres/evitação de esteroides aumentando.
• Inibidores de mTOR (sirolimo, everolimo): alternativa ao CNI (economizador de nefrotoxicidade); comprometimento da cicatrização, proteinúria, pneumonite.
• Belatacepte (CTLA4-Ig): bloqueio de costimulação; IV mensal; ↑risco de PTLD se EBV−; melhor função renal.

Monitoramento e Biomarcadores

• Biópsias de protocolo (rim: 0, 3, 12 mo; coração: EMB programado)
• Vigilância de DSA (conta de antígeno único)
• dd-cfDNA (DNA livre celular derivado do doador) — sinal não-invasivo de rejeição
• Perfil de expressão gênica (AlloMap coração, kSORT rim)

Trade-off Infecção e Malignidade

• Oportunista: CMV, vírus BK (nefropatia), EBV (PTLD), fúngica, PJP — profilaxia padrão.
• Câncer: Pele (SCC 65x), PTLD, Kaposi, anogenital → ↓imunossupressão se possível.

Futuro: Indução de tolerância (quimerismo misto, terapia de células T reguladoras), algoritmos de compatibilidade HLA, xenotransplante (porcos GalTKO), imunossupressão personalizada via biomarcadores.