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Amiloidose Hereditária ATTR com Cardiomiopatia: Genética, Diagnóstico e Tratamentos Inovadores

A amiloidose transtirretina hereditária com cardiomiopatia (hATTR-CM) é uma amiloidose sistêmica autossômica dominante causada por variantes patogênicas no gene TTR — mais comumente V122I em ascendência africana, T60A em ascendência irlandesa e V30M globalmente. Tetrâmeros de TTR desdobrados se dissociam em monômeros que agregam em fibras de amiloide, depositando no coração, nervos, trato gastrointestinal e tecidos moles.

Manifestações Cardíacas

• Cardiomiopatia restritiva: disfunção diastólica, FE preservada inicialmente, depois reduzida
• Engrossamento das paredes (pseudo-hipertrofia) — imita cardiomiopatia hipertrófica
• Doença de condução: bloqueio AV, bloqueios de ramo, fibrilação atrial, necessidade de marcapasso/DCI
• Insuficiência cardíaca: FE preservada depois reduzida; frequentemente refratária à terapia médica padrão orientada por diretrizes
• Neuropatia autonômica: hipotensão ortostática, gastroparesia

Características Extracardíacas

• Polineuropatia: sensorimotora dependente do comprimento, autonômica (GI, GU, ortostática)
• Síndrome do túnel do carpo (freqüentemente bilateral, pré-operatória)
• Estenose espinhal (depósito de amiloide no ligamento amarelo)
• GI: diarreia, constipação, perda de peso, má absorção
• Ocular: opacidades vítreas, glaucoma, olho seco
• Renal: proteinúria, doença renal crônica

Diagnóstico: Abordagem Passo a Passo

1. Suspeita clínica: ICFE + sinais de alerta (neuropatia, síndrome do túnel do carpo, estenose espinhal, histórico familiar, ascendência africana)
2. Imagem não invasiva:
   • Ecocardio: paredes grossas, brilho granular, dilatação biatrial, enchimento restritivo, padrão de épargneo apical na tensão
   • CMR: realce tardio de gadolínio (subendocárdico/transmural global), ECV elevada, mapeamento T1
   • Cintilografia óssea (Tc-99m PYP/DPD/HMDP): Captação cardíaca Grau 2–3 + sem proteína monoclonal = diagnóstico de ATTR-CM (sem biópsia necessária)
3. Excluir amiloidose AL: Cadeias livres séricas (razão κ/λ), SPEP/UPEP, imunofixação – DEVE ser negativo
4. Teste genético: Sequenciamento TTR – confirma hereditário vs. selvagem (ATTRwt), orienta rastreamento familiar

Terapias Modificadoras da Doença

Estabilizadores de TTR

• Tafamidis (Vyndaqel/Vyndamax): Aprovado pela FDA para ATTR-CM. Liga aos locais de tiroxina → impede dissociação de tetrâmero. Ensaios ATTR-ACT: reduziu mortalidade, hospitalização cardiovascular e declínio funcional. Dose: 80 mg (Vyndamax) ou 4×20 mg (Vyndaqel) diariamente.
• Diflunisal: Estabilizador off-label AINE; limitado por toxicidade GI/renal.
• Acroramidis (AG10): Estabilização quase completa; Fase 3 positiva (ATTRibute-CM); revisão da FDA em andamento.

Silenciadores Gênicos (Reduzem Produção de TTR)

• Patisiran (Onpattro): siRNA, IV a cada 3 semanas. Ensaios APOLLO: melhorou neuropatia, qualidade de vida, benefício cardíaco.
• Vutrisiran (Amvuttra): siRNA, subcutâneo a cada 3 meses. HELIOS-A: não inferior a patisiran; subanálise cardíaca positiva.
• Eplontersen (Wainua): ASO, subcutâneo mensal. NEURO-TTRansform: positivo. Aprovado pela FDA para polineuropatia.
• Inotersen (Tegsedi): ASO, subcutâneo semanal. Monitoramento de plaquetas necessário.

Cuidado Cardíaco de Suporte

• Diuréticos para congestão (cauteloso — baixa dependência do volume sistólico)
• Evitar: IECA/ARA II/ARNI, betabloqueadores, BCC — frequentemente mal tolerados (hipotensão, bradicardia)
• Anticoagulação para fibrilação atrial (CHA₂DS₂-VASc)
• Marcapasso/DCI conforme diretrizes
• Avaliação para transplante cardíaco (pacientes selecionados)

Aconselhamento Genético e Rastreamento Familiar

Parentes de primeiro grau têm 50% de risco de herança. Teste preditivo após aconselhamento. Penetrância específica da variante (V122I: cardíaca alta, neuro baixa; V30M: neuro alta, cardíaca variável). Diagnóstico precoce permite tratamento pré-sintomático.

hATTR-CM não é mais uma odisseia diagnóstica sem tratamento. Cintilografia óssea + genética TTR + tafamidis/silenciadores gênicos = caminho acionável.