O HIV principalmente atinge as células T-helper CD4+, que estão concentradas no sistema linfático — linfonodos, tecido linfoide associado ao intestino (GALT), baço e timo. Embora o vírus circule no sangue e outros fluidos, os órgãos linfoides são os principais sítios de replicação viral, persistência e depleção imune.
Durante a infecção aguda, o HIV se replica massivamente nos tecidos linfoides mucosos do trato gastrointestinal e mucosa genital, causando perda rápida de células T CD4+ lá.
À medida que a infecção progride, o vírus se dissemina por toda a rede linfática. Os linfonodos tornam-se centros de replicação contínua, as células dendríticas foliculares retêm vírions, e a arquitetura é gradualmente destruída, levando à falha imune sistêmica.
Compreender esse tropismo explica por que o HIV causa linfadenopatia generalizada no início e por que o tecido linfóide permanece como um reservatório mesmo durante a terapia antirretroviral.