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Distúrbios do Ciclo da Ureia: Causas, Sintomas, Genética e Tratamento

Fisiopatologia

Ciclo da ureia (ornitina → citrulina → argininosuccinato → arginina → ornitina + ureia) ocorre no fígado. Remove nitrogênio tóxico (amônia) da catabolismo proteico. Deficiência enzimática → hiperamonemia → neurotoxicidade (astrocitose, edema cerebral).

Deficiências Enzimáticas Principais (Autossômicas Recessivas, exceto OTC - X-linked)

Enzima Deficiente	Doença	Gene	Herança
Carbamoil fosfato sintetase I (CPS1)	Deficiência de CPS1	CPS1	AR
Ornitina transcarbamilase (OTC)	Deficiência de OTC	OTC	XL
Argininosuccinato sintetase (ASS1)	Citrulinemia tipo I	ASS1	AR
Argininosuccinato liase (ASL)	Acidúria argininosuccínica	ASL	AR
Arginase (ARG1)	Deficiência de arginase	ARG1	AR
N-acetilglutamato sintetase (NAGS)	Deficiência de NAGS	NAGS	AR

Manifestações Clínicas

Forma Neonatal Grave (Início nas primeiras 24-48h)

• Letargia progressiva, recusa alimentar, hipotonia, convulsões, apneia, coma.
• Hiperamonemia severa (>1000 µmol/L). Emergência metabólica.

Formas Tardias (Lactência, Infância, Adulto)

• Episódios desencadeados por estresse catabólico (infecção, jejum, cirurgia, alta proteína, valproato).
• Sintomas: vômitos, letargia, ataxia, irritabilidade, confusão, cefaleia, alterações comportamentais, declínio cognitivo.
• Deficiência de arginase: espasticidade progressiva, retardo mental, hiperamonemia leve/moderada.

Diagnóstico

1. Amônia plasmática (emergência: gelo, processamento imediato).
2. Perfil de aminoácidos plasmáticos/urinários (padrão característico por doença).
3. Ácido orótico urinário (elevado em OTC, CPS1, NAGS; normal/baixo em citrulinemia, acidúria argininosuccínica).
4. Teste genético (painel / sequenciamento).
5. Triagem neonatal (gotinha) detecta algumas (citrulina ↑, argininosuccinato ↑).

Tratamento (Multidisciplinar: Genética, Nutrição, UTI)

• Restrição proteica controlada: Proteína mínima necessária para crescimento (fórmulas especializadas sem aminoácidos precursores / aminoácidos essenciais). Nutricionista metabólico essencial.
• Escavadores de nitrogênio (alternativos à ureia):
  • Benzoato de sódio + Fenilbutirato de sódio (Buphenyl) / Glicerol fenilbutirato (Ravicti) → conjugam glicina/glutamina → excretam nitrogênio na urina.
  • Carglumato (Carbaglu) — ativador de NAGS (específico para deficiência NAGS / OTC / CPS1).
• Suplementação: Arginina (exceto deficiência de arginase), Citrulina (OTC, CPS1, NAGS), vitaminas, carnitina.
• Emergência (hiperamonemia aguda): Diálise (hemodiálise/CRRT - mais eficiente), parada de proteína, glicose/insulina EV (anabolismo), escavadores EV, tratamento de gatilho (infecção).
• Transplante hepático: Curativo (fígado do doador tem enzimas normais). Indicado em formas graves/recorrentes.

Prognóstico

Depende da gravidade, idade de início, adesão, acesso a tratamento. Formas neonatais não tratadas → morte ou dano neurológico severo. Com manejo moderno, sobrevida e qualidade de vida melhoradas significativamente.