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Carcinogênese pela Fumaça do Cigarro: De Danos ao DNA a Alterações Epigenéticas

A fumaça do cigarro contém >7.000 produtos químicos; ≥70 são carcinogênicos do Grupo 1 da IARC. Principais mecanismos oncogênicos:

1. Danos Diretos ao DNA (Genotoxicidade)

• Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAPs) (ex. benzo[a]pireno) → ativação metabólica (CYP1A1) → aduitos BPDE-DNA → transposições G→T em TP53, KRAS.
• N-nitrosaminas (NNK, NNN): Específicas do tabaco; metilam/piridiloxobutilam DNA → mutações em KRAS.
• Aminas aromáticas: 4-aminobifenilo → câncer de bexiga (adutos de DNA).
• Formaldeído, acetaldeído: Reticulam DNA/proteínas.

2. Estresse Oxidativo

• Fase gasosa: 10¹⁵–10¹⁷ radicais livres/baffada (superóxido, hidroxila, óxido nítrico).
• Esgotam antioxidantes (glutationa, vitaminas C/E) → 8-oxoguanina, quebras de fita, peroxidação lipídica.

3. Inflamação Crônica

• Fumaça → ativação de macrófagos alveolares/epiteliais → IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, LTB₄ → recrutamento de neutrófilos → liberação de protease/ROS → remodelação tecidual, mutagênese.
• DPOC e câncer de pulmão compartilham vias inflamatórias.

4. Alterações Epigenéticas

• Metilação do DNA: hipermetilação de promotores silenciando supressores tumorais (p16, RASSF1A, DAPK); hipometilação global → instabilidade genômica.
• Modificações de histonas: alterações em H3K9ac, H3K27me3 alterando a cromatina.
• Desregulação de miRNA: miR-21↑, let-7↓ → vias oncogênicas.

5. Supressão Imune

• Maturação de células dendríticas prejudicada, citotoxicidade de células NK, função de células T CD8⁺.
• Aumento de Tregs, MDSCs → tolerância tumoral.
• Dano aos cílios → limpeza mucociliar prejudicada.

Resposta-Dose e Benefício da Cessação

• Risco ∝ maço-anos, duração, início precoce, profundidade da inalação.
• Parar em qualquer idade reduz o risco; 10 anos após a cessação → risco de câncer de pulmão ~50% do fumante contínuo; 20 anos → próximo de nunca fumante para alguns cânceres.

A carcinogênese multifatorial explica por que o tabagismo causa 18+ tipos de câncer.