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Avanços no Tratamento do Câncer de Mama Triplo Negativo

Câncer de mama triplo negativo (TNBC) não expressa receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e HER2, tornando-o não responsivo a terapias hormonais ou alvo HER2. Responsável por 10–15% dos cânceres de mama, afeta desproporcionalmente mulheres mais jovens, mulheres negras e portadoras de mutação BRCA1. Historicamente tratado com quimioterapia sozinha, avanços recentes transformaram o cenário.

Heterogeneidade Molecular

TNBC não é uma única doença. A classificação de Lehmann identifica subtipos com implicações terapêuticas:

• Basal-like 1/2 (BL1/BL2): Defeitos na resposta a danos no DNA → sensibilidade a inibidores de PARP.
• Imunomodulador (IM): Assinaturas de genes imunes → resposta à imunoterapia.
• Mesenquimal (M), Mesenquimal-tronco-like (MSL): EMT, vias de fatores de crescimento.
• Receptor de andrógeno luminal (LAR): Impulsionado por AR → alvos anti-andrógenos.

Terapias Alvo

Inibidores de PARP (mutados BRCA1/2)

• Mecanismo: Letalidade sintética—inibição de PARP + deficiência de recombinação homóloga → dano catastrófico ao DNA.
• Aprovados: Olaparibe, talazoparbe (metastático); olaparibe (adjuvante, ensaio OlympiA: melhorou DFI invasiva e OS em TNBC precoce de alto risco com mutação germinativa BRCA1/2).
• Biomarcador: BRCA1/2 germinativo/somático; teste de HRD expandindo elegibilidade.

Imunoterapia (PD-L1 Positivo)

• Mecanismo: Bloqueio de checkpoint (anti-PD-1/PD-L1) reenergiza resposta de células T contra neoantígenos tumorais.
• Aprovados: Pembrolizumabe + quimio (metastático, PD-L1 CPS ≥10 – KEYNOTE-355); pembrolizumabe + quimio → cirurgia → pembrolizumabe (neoadjuvante/adjuvante – KEYNOTE-522: melhorou pCR e EFS independentemente de PD-L1). Atezolizumabe + nab-paclitaxel (metastático, PD-L1 IC ≥1% – IMpassion130; retirado nos EUA, usado em outros lugares).
• Biomarcador: Expressão de PD-L1 (ensaio SP142 ou 22C3); TILs, TMB emergentes.

Conjugados Anticorpo-Fármaco (ADCs)

• Sacituzumabe govitecano (direcionado a Trop-2): Aprovado para TNBC metastático após ≥2 terapias prévias (ensaio ASCENT: melhorou PFS/OS vs quimio).
• Dato-DXd (TROP2): Dados promissores de fase 2.
• Patritumabe deruxtecano (HER3): Ativo em TNBC HER2-baixo.

Estratégias de Combinação

• Quimio + imunoterapia (padrões neoadjuvante e metastático).
• PARPi + imunoterapia (MEDIOLA, TOPACIO: sinais em BRCA-mutado).
• PARPi + ADC (raciocínio pré-clínico).
• Alvo de resposta a danos no DNA (inibidores de ATR, CHK1, WEE1) + quimio/PARPi.
• Anti-andrógenos (enzalutamida, ARV-110) para subtipo LAR.

Prioridades de Ensaios Clínicos

• Desescalada: Podemos omitir quimio em pacientes com pCR? (ex.: KEYNOTE-522 pCR → sem quimio adjuvante?)
• Escalada: Combinações novas para doença residual pós-neoadjuvante (benefício de capecitabina do CREATE-X em TNBC).
• Direcionado por biomarcador: ctDNA para detecção de doença residual mínima (MRD) guiando terapia adjuvante.
• Metástases cerebrais: TUCANO, DESTINY-Breast12 explorando ADCs/ICIs.

Principais Conclusões

• TNBC é molecularmente diverso; teste de biomarcador (BRCA, PD-L1, HRD, TILs, AR) guia terapia.
• Inibidores de PARP e imunoterapia têm papéis estabelecidos em populações definidas.
• ADCs (sacituzumabe govitecano) são transformadores na prática em TNBC metastático de linha posterior.
• Pembrolizumabe neoadjuvante + quimio é padrão para TNBC estádios II–III.
• Inscrição em ensaios clínicos é crítica para progresso contínuo.

Cuidados multidisciplinares em centros com expertise em TNBC otimizam acesso a terapias de ponta e ensaios.