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Terapias Alvo para Câncer de Mama Metastático: Mecanismos e Uso Clínico

Terapias alvo atacam drivers moleculares específicos do câncer — poupando mais células normais do que a quimioterapia. No câncer de mama metastático (CMM), elas transformaram resultados, especialmente para subtipos HR+ e HER2+.

Principais Classes de Terapia Alvo

1. Inibidores de CDK4/6 (HR+/HER2–)

• Medicamentos: Palbociclibe, Ribociclibe, Abemaciclibe
• Mecanismo: Bloqueia ciclino-dependentes quinases 4/6 → interrompe ciclo celular em G1
• Uso: + inibidor de aromatase (1ª linha) ou fulvestranto (posterior)
• Toxicidade-chave: Neutropenia (palbo/ribociclibe), diarreia/fadiga (abemaciclibe), prolongamento do QT (ribociclibe)

2. Agentes Alvo HER2

• Trastuzumabe + Pertuzumabe: Bloqueio duplo HER2 (1ª linha + taxano)
• T-DM1 (ado-trastuzumabe emtansina): ADC; padrão de 2ª linha
• T-DXd (trastuzumabe deruxtecano): ADC de próxima geração; efeito espectador; agora preferido como 2ª linha (DESTINY-Breast03)
• Tucanibe + capecitabina + trastuzumabe: Penetração na barreira hematoencefálica; atividade em metástases cerebrais
• Marquetumabe, ZW25, novos ADCs: Em ensaios

3. Inibidores de PARP (mutado BRCA1/2, HER2–)

• Olaparibe, Talazoparibe
• Mecanismo: Letalidade sintética — inibição de PARP + deficiência de HR = dano catastrófico ao DNA
• Uso: CMM germinativo BRCA+ (OlympiAD, EMBRACA)
• Toxicidade: Anemia, náusea, fadiga; raro MDS/AML

4. Inibidores da Via PI3K/AKT/mTOR

• Alpelisibe (PI3Kα): + fulvestranto para CMM HR+ com mutação PIK3CA (SOLAR-1)
• Capivasertibe (AKT): + fulvestranto para alteração PIK3CA/AKT1/PTEN (CAPItello-291)
• Everolimo (mTOR): + exemestano (BOLERO-2); estomatite, pneumonite, hiperglicemia

5. Conjugados de Anticorpo-Fármaco (ADCs) – Mais Amplos

• Sacituzumabe govitecano (Trop-2): TNBC, HR+ (TROPiCS-02)
• Dato-DXd (TROP-2): HR+ (TROPION-Breast01)
• Patritumabe deruxtecano (HER3): Emergente

6. Imunoterapia

• Pembrolizumabe + quimio para TNBC PD-L1+ (KEYNOTE-355/522)
• Papel limitado em CMM HR+/HER2+ atualmente

Fatores de Decisão Clínica

• Subtipo, tratamentos prévios, status de mutação, sítios metastáticos, status de desempenho, preferência do paciente
• Teste de biomarcador (tecido + biópsia líquida) em cada progressão
• Sequenciamento importa: maximizar linhas de terapia

Terapia alvo = precisão. Mas a resistência evolui. Ensaios são o pipeline para o que vem a seguir.