É a principal forma de contrair a doença. Agricultores e criadores de aves estão em maior risco devido ao contato constante durante alimentação, manejo e cuidados. Aves infectadas eliminam o vírus por secreções (nasal, saliva) e fezes. O vírus contamina penas e o ambiente onde vivem, sobrevivendo longos períodos. Humanos que tocam os animais ou superfícies contaminadas podem se infectar.
Aves doentes ou convivendo com aves doentes têm poeira de matéria fecal nas penas. Se a matéria fecal for de aves infectadas, as penas ficam contaminadas. O vírus sobrevive nas penas por uma semana em temperatura ambiente e três semanas no frio (NPR). Exposição a penas contaminadas (aves para consumo, penas em roupas de cama ou vestuário) pode transmitir o vírus.
Casos de transmissão entre humanos foram relatados, mas o CDC considera esses casos mal documentados e não generalizados. Em maio de 2010, não era considerado um risco significativo, embora a possibilidade futura não seja descartada.
Consumir carne crua ou malcozida de ave infectada é uma via de transmissão. Cozinhar aves a 77°C (170°F) mata o vírus, tornando a carne segura.
Limpar ou estar em áreas onde aves infectadas viveram apresenta risco. Fezes, saliva e secreções podem estar em palha, grama e solo. Movimentar esses materiais libera partículas virais como poeira, que podem ser inaladas. Partículas em mãos não lavadas podem entrar por olhos ou mucosas. Uso de luvas, lavagem de mãos e máscaras reduz o risco.