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Enhertu (Trastuzumabe Deruxtecano) para Câncer de Mama HER2+: Mecanismo, Aprovações e Segurança

Enhertu (trastuzumabe deruxtecano, T-DXd) é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) de primeira classe que alvo HER2. Transformou o tratamento para câncer de mama HER2-positivo e HER2-baixo metastático.

Mecanismo de Ação

• Anticorpo: Esqueleto de trastuzumabe se liga ao HER2 (domínio IV) nas células cancerígenas.
• Ligação: Tetrapeptídeo base, clivável por proteases lisossômicas. Estável na circulação.
• Carga: Deruxtecano (DXd), inibidor de topoisomerase I (derivado de exatecano). Alta potência, permeável à membrana → efeito espectador mata células vizinhas HER2-baixo/negativas.
• Relação fármaco-anticorpo (DAR): ~8 (alta vs. ~3.5 do T-DM1), entregando mais carga por evento de ligação.

Internalização → clivagem lisossômica → liberação de DXd → dano ao DNA → morte celular.

Aprovações FDA (até 2024)

1. mBC HER2+ pós-trastuzumabe + taxano: DESTINY-Breast03 (vs. T-DM1): PFS mediana 28,8 vs. 6,8 meses; benefício de OS.
2. mBC HER2+ pós ≥2 regimes HER2 prévios: DESTINY-Breast01.
3. mBC HER2-baixo (IHC 1+ ou 2+/ISH–) pós-quimioterapia: DESTINY-Breast04 (mudança de prática): PFS 9,9 vs. 5,1 meses; OS 23,4 vs. 16,8 meses.
4. BC HER2+ precoce com doença residual pós-neoadjuvante: DESTINY-Breast05 (aprovação acelerada).
5. Câncer gástrico irressecável/metastático HER2+: DESTINY-Gastric01/02.
6. NSCLC HER2-mutante: DESTINY-Lung01/02.

Dosagem e Administração

• 5,4 mg/kg IV a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias).
• Pré-medicação: corticosteroide, bloqueador H2, antagonista 5-HT3 (profilaxia de náusea).
• Infusão: 90 min (ciclo 1), depois 30 min se tolerado.

Efeitos Colaterais Comuns (≥20%)

• Náusea (70–80%), vômito, fadiga, alopecia, anemia, neutropenia, trombocitopenia
• Diarreia, constipação, diminuição do apetite
• Elevamento de transaminases, bilirrubina

Riscos Graves (Avisos em Caixa)

• Doença Pulmonar Intersticial (DIP)/Pneumonite: ~10–15% qualquer grau; 1–2% Grau 3–5; casos fatais. Monitore de perto; suspenda/interrompa conforme diretrizes.
• Toxicidade embriofetal: Contracepção necessária durante + 7 meses após (fêmeas), 4 meses após (machos).
• Disfunção do ventrículo esquerdo: Monitore FEVE basal e periodicamente.

Contraindicações e Precauções

• Histórico de hipersensibilidade grave a trastuzumabe ou deruxtecano.
• DIP/pneumonite ativa.
• Insuficiência hepática/renal significativa — ajuste de dose necessário.

Impacto Clínico

Enhertu redefiniu o padrão de cuidados para mBC HER2+ (preferido 2ª linha conforme NCCN/ESMO) e criou o paradigma HER2-baixo, expandindo o benefício do ADC para ~55% dos pacientes de mBC anteriormente considerados HER2-negativo. Ensaios em andamento exploram linhas mais precoces, combinações e outros tipos de tumor.